聚焦免疫，探索消化道肿瘤的精准治疗与全程管理|2022罗氏肿瘤高峰论坛-食管胃肠癌专场

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2022罗氏肿瘤高峰论坛-食管胃肠癌专场重磅呈现！领域大咖带您聚焦免疫，畅谈消化道肿瘤精准治疗与全程管理策略最优解。

2022年7月9日罗氏肿瘤高峰论坛-食管胃肠癌专场以线上的方式精彩呈现。会议邀请到十余位我国消化道肿瘤诊疗领域头部专家，就消化道肿瘤的免疫精准治疗、食管癌患者的全程管理及消化道肿瘤药物研发现状与创新挑战等话题展开广泛讨论。

2022罗氏肿瘤高峰论坛-

食管胃肠癌专场精彩呈现

会议伊始，北京大学肿瘤医院沈琳教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张艳桥教授及中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授作为大会主席发表了精彩致辞。三位教授高度肯定了罗氏为肿瘤领域特别是消化道肿瘤所带来的贡献。作为中国及全球抗肿瘤药物研发“领导者”，罗氏不断致力于创新药的研发以及诊断技术的开发，并为传递全球最前沿科学资讯搭建了丰富的学术交流平台。希望罗氏未来能够继续关注消化道肿瘤领域，持续发挥其在肿瘤领域的引领作用，为肿瘤患者和家庭带来福音，并为全民健康、健康中国做出贡献。

图1 大会主席致辞（从左到右依次为沈琳教授、张艳桥教授、徐瑞华教授）

第一篇章：免疫聚焦砥砺前行

会议第一篇章由北京大学肿瘤医院沈琳教授主持。复旦大学附属中山医院刘天舒教授、江苏省肿瘤医院曹国春教授分别分享了消化道肿瘤免疫精准治疗、食管癌免疫治疗的展望。

▌《消化道肿瘤免疫治疗精准之路》——刘天舒教授

刘天舒教授主要从免疫治疗时代精准化的意义、消化道肿瘤精准免疫治疗的探索与收获以及消化道肿瘤精准免疫治疗所面临的机遇与挑战三个方面进行了分享。刘天舒教授表示，近年来，我国在恶性肿瘤治疗领域大力推进精准医疗建设。而免疫检查点抑制剂 （ICIs） 的出现，使得肿瘤治疗由非特异性向特异性精准化跃迁。然而大多数实体瘤患者免疫单药应答率较低，亦有超进展性、假性进展或irAE的发生。因而，基于消化道肿瘤存在显著肿瘤异质性的特征，对免疫治疗获益人群进行精准识别，是患者实现免疫治疗获益的重要前提。

图2 刘天舒教授大会发言

在消化道肿瘤治疗领域，自2018年首个PD-1单抗用于胃癌三线治疗获指南推荐以来，ICIs正悄然改变消化道肿瘤治疗格局，指南推荐等级逐年提升，治疗线数稳步前移。与此同时，基于肿瘤标志物进行“优势人群”鉴别的研究也在如火如荼的开展。刘天舒教授详细讲解了TMB、MSI-H、PD-L1等多种生物标志物在消化道肿瘤治疗中所展现出的重要作用。同时，POLE突变、EBV阳性、肠道菌群和ctDNA等具有疗效预测价值的标志物也展现出一定的潜力。近年来，以免疫为基础的联合治疗方案在多个瘤种均有探索并取得了良好的疗效，获批用于临床，包括免疫+化疗、免疫+靶向、双免等。罗氏公司研发的Tiragolumab+阿替利珠单抗用于不可切除局部晚期食管鳞癌等更多免疫组合疗法的相关研究也正在进行。

谈及未来精准免疫治疗所面临的诸多挑战与发展方向，刘天舒教授表示，基于消化道肿瘤微环境的复杂性和异质性，仍需探索更加精准的标志物及检测手段，结合蛋白质组学、代谢组学、表观遗传学及单细胞水平研究对生物标志物进行更加精准地探索和优化；联合疗法中免疫治疗的时机与顺序、免疫相关不良事件 （irAE） 的预测、免疫治疗超进展的预测标志物、资源的整合及数据库的搭建均是未来的需探索的方向。

▌《食管癌免疫治疗的展望》——曹国春教授

开篇，曹国春教授介绍了我国沉重的食管癌疾病负担及化疗靶向时代较差的预后。食管癌是一种免疫原性强的肿瘤类型，PD-L1表达较高，为食管癌免疫治疗探索提供了理论基础，随着免疫治疗在食管癌后线取得成功，多个免疫检查点抑制剂联合化疗已经走到一线并成为了患者的新选择，提高了患者的生存。得益于此，目前多项免疫联合的方案在局晚期不可切除食管癌及围术期的应用正在开展多项III期研究。

图3 曹国春教授大会发言

尽管免疫联合化疗对食管癌临床结局有所改善，免疫新靶点的研发仍在进行当中，以期进一步提高患者获益。Tiragolumab是一款可阻断TIGIT与其受体PVR结合的单克隆抗体，临床前数据表明其与PD-L1抑制剂具有协同作用，可恢复T细胞应答。SKYSCRAPER-08研究是一项探索阿替利珠单抗与Tiragolumab联合紫杉醇和顺铂用于不可切除食管鳞癌患者一线治疗的Ⅲ期随机双盲安慰剂对照研究，该研究将回答TIGIT抑制剂联合PD-L1抑制剂能否扩大食管癌免疫治疗获益人群的问题。同时，由徐瑞华教授牵头的III期临床研究SKYSCRAPER-07 （NCT04543617） ，旨在探索不可切除局晚期食管鳞癌患者同步放化疗后序贯阿替利珠单抗±Tiragolumab的疗效和安全性，以上两项研究正在进行中。

曹国春教授表示：免疫治疗已经成为食管癌综合治疗的基石，精准免疫治疗是未来食管癌治疗的方向。基于食管癌微环境分子特征设计出更加合理的治疗方案、寻找精确的分子标志物和最佳适用人群是食管癌精准免疫治疗的必由之路，期待未来有更多的突破引领食管癌精准免疫治疗，为患者带来更多希望。

讨论环节中，沈琳教授指出免疫治疗未来必将走向精准，精准用药也包括了免疫联合治疗问题。沈琳教授向讨论嘉宾提出以下问题：考虑到免疫微环境的复杂程度、肿瘤的生物学特征，何种联合会使患者真正获益？如何“加速”从基础到药物应用至临床的步伐？刘天舒教授谈道：免疫治疗联合精准用药需要有所突破的话，临床试验与生物标本库同步建立是非常重要的，两者缺一不可，未来能够进行探索性研究从而解决更多临床问题。曹国春教授表示：转化研究的出现使从基础走向临床的周期得以加速，同时能够为治疗新靶点提供思路，从而更好地服务于临床。尽管针对食管癌开展了大量的基础研究及突变基因的探索，但仍未发现驱动基因及可成药靶点，也希望中国相关从业者能够联合起来，共同探索更适合中国患者的免疫治疗以及靶向治疗的突进，大力推动转化研究，更好地为临床实践服务。

第二篇章：热点荟聚患者为先

本次大会第二篇章由张艳桥教授主持，中山大学附属肿瘤医院杨弘教授、北京大学肿瘤医院鲁智豪教授分别带来《MDT助力消化道肿瘤患者全程管理》、《食管癌患者管理之生活质量》的主题报告。

▌《MDT助力消化道肿瘤患者全程管理》——杨弘教授

杨弘教授介绍了MDT（Multi-Disciplinary Treatment，多学科诊疗）概念的兴起与作用， MDT的作用在食管癌方面尤为显著和突出，关于食管癌MDT团队如何有效搭建及诊疗流程给出了具体的建议，也提出有待解决的问题供大家讨论。食管癌MDT的价值贯穿于早、中和晚期疾病全程。两项经典研究证实食管癌术前放化疗联合手术对比单纯手术能够显著改善患者预后，NEOCRTEC5010研究的长期随访结果也证实了术前放化疗在食管癌治疗中的重要作用，尽管目前新辅助模式有所争议，同步放化疗仍是各大指南一致推荐的标准治疗。杨弘教授提到要做好术前放化疗质控，术前放化疗和手术的各个技术环节都尤为重要，互相促进，并不会互相削弱，要充分保证患者的安全性与有效性。

图4 杨弘教授大会发言

近年来，随着晚期食管癌免疫治疗兴起，免疫治疗在局部晚期食管癌术前新辅助治疗中能否获益也成为临床医生关注的问题。NICE研究探索食管鳞癌术前化疗+卡瑞利珠单抗，全部60例病人已经完成入组，最终pCR率是39%。PALACE-1研究探索食管鳞癌术前放化疗+帕博利珠单抗，总共入组20例患者，18例做手术，安全性良好，pCR率是55.6%。PERFECT研究 （欧洲） 探索食管腺癌术前放化疗+阿替利珠单抗，pCR率达到39%，在腺癌里面似乎很有前景。我们中心在这方面完成了II期临床研究NEOCRTEC019，探索食管鳞癌术前放化疗+抗PD-1，总共完成了44例，尚未公布的数据提示达到了我们初设的主要观察终点，pCR超过50%，安全性也是良好的。我们也正在筹备启动III期临床实验。随着免疫治疗药物选择的增多，如PD-L1单抗、TIGIT单抗的出现，MDT诊疗在食管癌中的地位越发重要。最后杨弘教授分享了4例接受不同新辅助治疗模式的患者在MDT的参与下诊疗的实例。

▌《食管癌患者管理之生活质量》——鲁智豪教授

鲁智豪教授从食管癌患者生活质量重要性、免疫治疗对食管癌患者生活质量的影响及早期营养、心里干预对患者长期生存的影响三方面展开了精彩报告。鲁智豪教授指出，食管是重要的消化器官，原发病灶的存在直接影响患者的营养状况，同时可能存在出血、消化道梗阻、穿孔等各种并发症，加之解剖的特殊性和手术或疾病的并发症，食管癌具有营养不良发生率高的特点，部分患者还存在心理困扰问题，因此关注食管癌患者生活质量十分重要。

图5 鲁智豪教授大会发言

鲁智豪教授从多个食管癌一线治疗的大型III期临床研究中提取出患者的生活质量变化的参数并进行分析。发现，免疫联合化疗或双免疫治疗方案相比化疗且具有相似的生活质量以及安全性。健康相关生活质量 （HRQoL） 有改善趋势。

目前正在开展的研究也将患者的生存质量纳入研究终点，如SKYSCRAPER-08研究除了将TTCD （从随机化至首次恶化的时间） 作为次要疗效终点以外，还关注患者报告的生活质量，将患者报告的结局作为探索性终点，对QLQ-C30和QLQ-OES18所有量表进行访视并较基线变化，SKYSCRAPER-07研究也将患者报告的结局作为探索性终点。此外，鲁智豪教授介绍到：北京大学肿瘤医院和研究所进行了一项开放标签、Ⅲ期、随机对照试验，探讨早期综合营养和心理干预+标准肿瘤治疗对既往未经治疗的转移性EGC患者总生存 （OS） 的影响，研究结果支持跨学科支持治疗 （营养和心理支持） 与标准肿瘤治疗早期整合用于转移性胃食管癌 （EGC） 患者，但仍需要进一步优化和标准化。

讨论环节由张艳桥教授主持，杨弘教授以及鲁智豪教授就目前食管癌MDT存在的难点痛点及局晚期食管癌新辅助治疗决策等问题展开了诊疗经验分享以及谈论。杨弘教授表示：开展有效的MDT主要基于两点，一是开展高质量的临床研究，二是有整合各方资源的平台。中山大学附属肿瘤医院充分发挥“广东省食管癌研究所”的作用，更好的整合资源，开展高质量食管癌临床研究及MDT诊疗，中山大学附属肿瘤医院 以患者为中心，为其制定最好的治疗方案，从而使得获益最大化。在局部晚期食管癌新辅助治疗决策上，认为要综合考虑准确分期、标准治疗方案 （循证医学证据） 、个体身体状况、经济水平、患者意愿等多重因素，与患者共同制定治疗方案。鲁智豪教授谈道：目前我们对每一个晚期食管癌患者的MDT诊疗都会针对性地引入食管癌方向的营养科专家，对其进行专业的营养评估和指导，同时也会有心理学专家的参与，通过高效且密切的合作，帮助患者制定全面的治疗方案。免疫治疗出现之后，为晚期食管癌患者带来了极大获益，对于发生寡转移病灶的患者可在MDT团队指导下进行局部的治疗，从而使得更多晚期患者延长生存期。

第三篇章：立足当下“罗”享未来

本次大会第三篇章由杨弘教授主持，兴业证券/大健康研究中心总经理孙媛媛女士、基因泰克 （GENENTECH） 公司Edward Cha先生分别介绍《消化道抗肿瘤药物研发现状与创新挑战》、《“罗"享先锋：消化道肿瘤未来之路》。

▌《消化道抗肿瘤药物研发现状与创新挑战》——孙媛媛女士

兴业证券/大健康研究中心总经理孙媛媛女士指出虽然过去10年间，我国肿瘤领域创新药试验呈现不断增长趋势，但与国内消化道肿瘤疾病负担相比，相关新药研发投入仍显不足，这与该领域研发难度较大相关，尽管如此，国内外企业更应该结合中国患者的实际情况，针对性地加大对食管、胃肠癌方面药物的研发投入。食管癌治疗已经全面进入免疫治疗时代，但仍存在较大的优化空间 。在晚期食管癌治疗中 找到能够扩大获益人群的差异化方案仍然是需要关注和解决的问题，新的研究方案不断涌现，包括双免、双免+化疗及免疫+抗血管+化疗。其中罗氏公司发起的SKYSCRAPER-08研究就是评估阿替利珠单抗+TIGIT抗体+化疗用于一线治疗的III期临床研究。而在不可切除局部晚期食管癌治疗中免疫联合同步放化疗成为重要方向，SKYSCRAPER-07研究是目前唯一一项在dCRT之后进行免疫治疗且包含TIGIT单抗的临床研究，未来结果值得期待。同时随着免疫联合化疗在晚期食管癌一线治疗领域取得的进展，加快了免疫联合化疗推进到食管癌围手术期应用。

图6 孙媛媛女士大会发言

除此之外，胃癌治疗中免疫治疗已经跻身一线，免疫联合抗HER2+化疗也改写了该类患者的治疗格局。多个针对新靶点的药物比如CLDN18.2、FGFR2b、DKK1均展现了潜力，而在结直肠癌领域中精准治疗进入快速进展阶段，如针对BRAF V600E、KRAS G12C等的药物研究也正在开展中。

▌《“罗"享先锋：消化道肿瘤未来之路》——Edward Cha先生

基因泰克研究与早期开发部门 （Genentech Research and Early Development，gRED） 以科学创新为导向进行肿瘤治疗领域的全方位布局，包括致癌基因通路相关药物开发、合成型免疫药物开发、获得性或者自然免疫药物开发以及肿瘤微环境相关药物的开发等，致力于为肿瘤患者提供最佳选择。罗氏医药研发部 （Pharma Research and Early Development，pRED） 通过对疾病生物学的深入理解来扩展治疗模式，包括肿瘤免疫治疗 （CIT） 以及肿瘤细胞靶向治疗 （CTT） 。

图7 Edward Cha先生大会发言

Edward Cha先生指出，罗氏在消化道肿瘤领域布局的核心策略包括：持续改善肝癌患者的预后，加速推动结直肠癌 （CRC） 治疗进展以及在其它类型消化道肿瘤治疗中寻求新机会，重要研究包括肝癌领域的IMbrave-050、IMbrave-251研究以及研究者发起的临床研究 （IIS） ABC-HCC，CRC领域的IIS ATOMIC以及COMMIT研究，食管癌领域的SKYSCRAPER-07、SKYSCRAPER-08研究。除此之外，还有针对胰腺癌、胆道癌等的研究探索。

在讨论环节，杨弘教授、Dr. Anila Tahiri、孙媛媛女士针对未来罗氏对消化道肿瘤产品线的布局、临床研究开展及从市场角度如何看待消化道肿瘤发展及未来方向进行了讨论。Dr.Anila表示罗氏公司是非常关注中国医生和中国患者的，许多全球性创新药物的临床试验中国患者都能够同步入组，我们也大力推动肿瘤疾病诊断，不断地向前推进。同时我们也致力于为中国临床医生搭建协作与创新的桥梁，与全球学者分享交流成果与经验。孙媛媛女士谈道：我认为消化道肿瘤的研发以及资本投入未来还有较大的提升空间。国内的创新药行业总体来说发展时间还比较短，但随着药物研发能力的不断提高，能够结合中国特色实际情况进行针对性的研发计划。另外全球大型药企意识到了中国市场巨大的未被满足的临床需求，对中国市场也越来越重视，相信未来也能造福更多的患者。

杨弘教授最后表示，在今天这么棒的一个会议上，想代表中国外科医生表达：希望能有更多的机会加入到新药研发过程当中。对于食管癌患者，多学科联合疗法有利于提高患者的生存，在这个过程当中，手术及其质量起到很重要的作用，并且可以影响临床试验结果。目前免疫治疗在晚期食管癌系统治疗中证实有效，期待这种新疗法可以扩展到食管癌新辅以及辅助治疗阶段。目前食管癌新辅助治疗已深入人心，新辅助到底是用哪种模式来做？需要探索免疫治疗在新辅助阶段的应用是否可以延长患者OS。关于辅助治疗阶段，我们中国学者还是很希望能够探索出中国食管癌最佳辅助免疫治疗的模式。

图8 Dr. Anila Tahiri分享

大会最后，杨弘教授总结本次大会高质量地呈现了消化道肿瘤领域最新治疗进展、患者全程管理以及药物开发前沿等精彩内容，为中国临床工作者提供了新的思路和新的方案，感谢罗氏公司搭建的学术平台，供我们此次深入高效交流，希望我们医学各界以及同行携手努力，继续为中国肿瘤患者服务，助力健康中国建设。

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