郑捷团队发现新冠重症的药物靶点可能存在欧洲人与非洲人间的差异

新冠肺炎爆发至今，依然对人们的生活造成很大的负担。过去几年，国际上多个团队运用遗传学工具，探索出新冠易感基因以及新冠药物靶点蛋白，如ACE2与OAS1【1,2】。然而这些研究多集中于欧洲人群，仅仅能提示药物靶点在欧洲人中的效果。由于基础设施，数据缺乏等多种原因，多组学研究在非洲人群中是严重缺乏的。这也给新冠相关药物靶点的多人种筛查带来了很大的挑战。

2022年6月27日，上海市交通大学医学院附属瑞金医院，上海市内分泌代谢病研究所，上海市数字医学创新中心郑捷团队联合北京大学第一医院以及英国布里斯托大学，在EBioMedicine上发表了题为Multi-ancestry Mendelian randomization of omics traits revealing drug targets for COVID-19 severity的文章。作为药物靶点的多人种研究的先导性研究之一，文章揭示了多个药物靶点蛋白质在欧洲人与非洲人中的不同效果，为后续多人种的临床研究提供了理论基础。由于该研究的科学价值，此文被评为EBioMedicine2022年7月的封面文章。

图：新冠重症药物靶点在欧洲与非洲人群中的筛查——实验设计

研究者们收集整理了来自9篇不同文章的蛋白质与基因表达的遗传位点信息，共计1608个蛋白质以及超过16000个基因表达的pQTL与eQTL信息。其中610个蛋白质同时拥有欧洲人与非洲的相关数据。紧接着，研究者们收集了来自HGI consortium与GENOMICC等多个国际知名合作组织的新冠重症的GWAS数据【3】。其中GENOMICC更是提供了非洲人特异性的新冠GWAS结果。通过运用多种成熟的遗传工具，包括孟德尔随机化（Mendelian randomization）与遗传共定位（genetic colocalization）等方法学，研究者们探索了这些蛋白质/基因表达与新冠重症之间的因果关系，并对比了相关结果在欧洲人与非洲人中的差异性。

系统性的运用遗传工具，研究者们发现四个蛋白质靶点，FCRL3，ICAM5，ENTPD5以及OAS1与欧洲人的新冠重症间可能存在因果关系。另一个蛋白质，SRPINA1在非洲人中能够提示因果关系，但在欧洲人中的证据等级却弱了不少 （非洲人效应值OR=0.37，P=9.9×10-4；欧洲人效应值OR=1.2，P=0.05）。在重复实验中，OAS1，SERPINA1与ICAM1的效应得到的进一步的验证。对OAS1与ICAM1的进一步研究发现这两个基因片段内的可变剪切（alternative splicing）也同样对新冠重症拥有效果，提示相关蛋白质靶点可能通过可变剪切起到调控新冠重症的效果。

图：四个新冠重症相关蛋白质靶点在欧洲人与非洲人中的效应值的差异

作为一个探索性的研究，文章的研究者们发现了6个与新冠重症存在因果关系的蛋白质。这其中有4个蛋白质的效果存在欧洲与非洲人之间的差异性。这些药物靶点中，OAS1以及SERPINA1是现有药物的靶点。ICAM1，ICAM5以及FCRL3则与免疫系统存在关联。这为后续冠状病毒的要把筛查提供了新的方向。这一研究同时提示了多人种的遗传GWAS研究在致病基因的寻找以及药物靶点筛查中的重要作用，为后续展开多人种的遗传多组学研究提供了新的思路。

上海市交通大学医学院附属瑞金医院，上海市内分泌代谢病研究所，上海市数字医学创新中心郑捷研究员为本文的第一作者兼通讯作者。北京大学第一医院张月苗、英国布里斯托大学博士生赵卉灵、英国综合流行病研究院刘奕博士为本文共同第一作者。英国布里斯托大学Tom Gaunt教授为本文共同通讯作者。

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(22)00293-6/fulltext

制版人：十一

参考文献

1. Zhijian Yang et al. Genetic landscape of the ACE2 coronavirus receptor.Circulation2022. 145:1398-1411.

2. Sirui Zhou et al. A Neanderthal OAS1 isoform protects individuals of European ancestry against COVID-19 susceptibility and severity.Nature Medicine2021. volume 27, pages659–667

3. Athanasios Kousathanas et al. Whole-genome sequencing reveals host factors underlying critical COVID-19.Nature(2022)

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