针对药物真实世界研究，CDE发布征求意见稿

▎药明康德内容团队报道

7月7日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）在官网发布了《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（征求意见稿）》，以指导申办者科学合理地设计真实世界研究，明确真实世界研究方案撰写的技术要求。本指导原则从真实世界研究设计的主要类型、真实世界研究方案的主体框架等内容进行了阐述。征求意见时限为自发布之日起2个月。以下节选文中部分要点内容与读者分享（点击文末“ 阅读原文 ”可查看征求意见稿全文）。

截图来源：CDE官网

一、概述

为了指导申办者科学合理的设计真实世界研究，明确真实世界研究方案撰写的技术要求，本指导原则将重点阐述药物研发中真实世界研究设计以及研究方案制订的基本考虑，为药物研发中开展真实世界研究提供指导意见。

本指导原则适用于通过真实世界研究获得药物评价的临床证据。真实世界证据支持药物研发和监管决策的适用情形参见《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》。本指导原则也可供以非注册研究为目的的真实世界研究参考。

二、真实世界研究设计的主要类型

真实世界研究设计包括观察性（或非干预性）研究设计和干预性研究设计（如实用临床试验）。单臂研究设计是一种特殊的设计形式，其研究组可以是干预性的，也可以是观察性的，其外部对照通常基于真实世界数据而设定。

1、观察性研究设计

观察性研究可分为队列研究、病例对照研究和横断面研究。以因果推断为目的的观察性研究建议采用队列研究设计。根据研究方案中定义的研究起始时间和研究数据的产生时间，队列研究可分为回顾性、前瞻性和回顾前瞻性队列研究。回顾性队列研究收集的是历史数据，即研究开始前生成的数据；前瞻性队列研究收集的是研究开始后的数据；回顾前瞻性队列研究既收集已有的历史数据，也收集研究开始后的数据。

队列研究设计主要考虑目标人群队列、因果推断分析和质量控制三个方面。

2、实用临床试验设计

实用临床试验（PCT）又称实操临床试验或实效临床试验，是指尽可能接近真实世界临床实践的临床试验，是介于随机对照临床试验（RCT）和观察性研究之间的一种研究类型，属于干预性研究。

与观察性研究不同的是，PCT是干预性研究，尽管其干预的设计具有相当的灵活性。与RCT不同的是：PCT的干预既可以是标准的，也可以是非标准的；既可以采用随机分组方式，也可以自然选择入组；受试病例的入选标准可以相对较宽泛；对干预结局的评价不局限于临床有效性和安全性；PCT更多地使用临床终点，而很少使用传统RCT中可能使用的替代终点；可以同时考虑多个治疗组，以反映临床实践中不同的标准治疗，或设置多个剂量组达到剂量探索目的；一般不设安慰剂对照；如果因难以实施而不采用盲法，应考虑如何估计和控制由此产生的测量偏倚；数据的收集通常依赖于患者日常诊疗记录，但也可以设置固定的随访时间点，其时间窗通常较RCT更宽。

PCT设计应重点考虑以下因素：1）收集到的数据是否适用于支持产生真实世界证据；2）治疗领域和干预措施等是否符合各种形式的常规临床实践；3）是否具有足够的可以用于评价的病例数（特别是临床结局罕见的情况）等等。

3、单臂研究设计

采用单臂研究首先要考虑的问题是其前提条件是否充分，例如采用RCT难以实施或具有重大伦理风险，属于危及生命、复发难治、无药可治或甚为罕见的疾病。单臂研究组如果是干预性的，为单臂试验；如果是非干预性的，为单臂观察性研究。

无论是干预或非干预的，单臂研究设计通常应设置外部对照，外部对照采用的形式有基于疾病自然史队列数据或其他外部数据的历史对照或平行对照，或者目标值对照。为了减少偏倚，采用外部对照需考虑其目标人群特征（人口学、基线水平和临床特征等）、诊断和治疗标准、伴随治疗、结局的测量和评价标准等对结局（预后）有潜在影响的各种因素与研究组是否足够相似，以保证与研究组有较好的可比性。此外，单臂研究设计至少还应该考虑研究组设置、对照设置等。

参考资料：

[1]关于《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（征求意见稿）》公开征求意见的通知. Retrieved July 7 , 2022. From https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ea778658adc3d1ae3ffe3f1cc0522e5e

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