【药化】昆明植物所许刚课题组与合作者在PPAP类天然产物抗结肠癌活性研究中取得进展

结直肠癌由三种癌症（结肠癌、直肠癌和肛门癌）组成，是严重威胁人类健康的第三大高发肿瘤，其中，结肠癌的发病率和死亡率最高，分别高达59.5%和61.7%。重要的是，结肠癌患者的死亡与癌细胞的转移密切相关。研究表明，FAT1（脂肪非典型钙粘蛋白1）是促进癌细胞迁移和生长的关键基因，与正常结肠组织相比，FAT1在结肠癌细胞的质膜上会高表达。因此，研发能够抑制FAT1表达和下游信号通路的先导分子是开发新的抗结肠癌药物的重要突破口。

中国科学院昆明植物研究所许刚专题组长期从事藤黄科植物中PPAP类天然产物的研究，先后报到了高活性Cav3.1激活剂和天然抑制剂（J. Med. Chem.,2020, 63, 1709）、最强的Nav1.5晚电流抑制剂（Org. Lett.,2020, 22, 6339-6343） 及多个抗肿瘤活性分子（Org. Lett.,2019, 21, 1534-1537; Org. Lett.,2016, 18, 1876-1879; Org. Lett.,2014, 16, 4912-4915）等大量结构新颖、活性显著的PPAP类化合物。PPAP是一类杂合生源天然产物，全球已报道超过1000个，而其中DIAP（去芳化的异戊烯基取代酰基间苯三酚）作为PPAP的一个亚型，由于结构相对简单，尚未受到足够的重视，截至目前仅报道50余个。

近期，该专题组从西南金丝梅（Hypericum henryi）中发现46个DIAP类化合物，包括1种新颖骨架和20个新化合物，是目前DIAP报道最系统的工作之一。与香港中文大学刘碧珊研究组合作，发现系列DIAP类化合物对人结肠癌HCT116细胞株具有显著的细胞毒活性（IC 50 = 0.84～5.63 μM），其中hyphenrone J和hyperhenone E对结肠癌细胞具有选择性的细胞毒活性。初步构效关系探讨表明，末端双键和4-OH是该类成分重要的活性基团。机制研究发现这两个化合物可显著抑制HCT116细胞中NFκB、FAT1的表达，并促进新的肿瘤抑制基因PDCD4的表达。在动物体内实验中，这两个分子能够显著抑制肿瘤的生长。该研究首次报道了DIAP类化合物的抗结肠癌机制和体内实验，为抗结肠癌药物的研发提供了一类新型的候选分子。

（图片来源：Eur. J. Med. Chem.）

该成果以“Discovery of dearomatized isoprenylated acylphloroglucinols with colon tumor suppressive activities in mice via inhibiting NFκB-FAT1-PDCD4 signaling activation”为题发表于国际期刊European Journal of Medicinal Chemistry上（Eur. J. Med. Chem.,2022, 239, 114532）。中国科学院昆明植物研究所姜娜娜博士、香港中文大学余嘉莉博士和李蓬博士为该论文的共同第一作者，中国科学院昆明植物研究所许刚研究员和香港中文大学刘碧珊教授为文章的共同通讯作者。该研究得到了NSFC-云南省联合基金（U1902213）、青藏高原科学考察与研究计划（2019QZKK0502）和香港特别行政区政府创新科技署药用植物应用研究国家重点实验室研究经费的支持。

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