基于中国胶质瘤基因组图谱的 IDH野生型胶质瘤分子遗传学特征分析

简介

胶质瘤是最常见的原发中枢神经系统恶性肿瘤，占所有原发脑肿瘤的30%和原发恶性脑肿瘤的80%。根据肿瘤的病理学特征，成人弥漫性胶质瘤可分为WHO II级至WHO IV级肿瘤。近年来，随着分子病理学研究的不断进展，IDH突变已成为胶质瘤分类和评价预后的重要指标。研究显示，超过80%的低级别胶质瘤（LGG）存在IDH突变，而仅有5%的原发GBM存在IDH突变。IDH野生型胶质瘤较IDH突变型胶质瘤预后差，例如IDH野生型LGG的中位OS和PFS仅为22.8月和8.4月，接近GBM的预后。新的cIPMACT-NOW分类中，建议将IDH野生型LGG重新分类为：弥漫性星形胶质瘤，具有胶质母细胞瘤分子特征的IDH野生型胶质瘤。另外，NCCN指南建议，采用GBM的标准治疗方案治疗IDH野生型LGG。鉴于目前学术界对IDH野生型LGG和GBM的对比研究不足，北京天坛医院邱晓光教授团队分析了中国脑胶质瘤基因组图谱（CGGA）中389例胶质瘤患者的信息，探索两种胶质瘤预后和分子特征的差异，以期为上述肿瘤的鉴别和未来的精准医疗手段提供理论支持。

患者的临床特征

本研究筛选CGGA中850例IDH野生型胶质瘤患者数据，并根据以下条件进一步筛选出389例患者：临床资料完整、年龄大于18岁、新诊断胶质瘤患者、接受标准治疗方案。研究者收集了患者的临床数据和分子病理学信息（如IDH突变、1p/19q LOH、MGMT甲基化状态、PTEN突变等），并收集了140例患者的mRNA-seq数据。

本研究共纳入165例LGG患者和224例GBM患者。LGG患者的中位年龄为42岁（18-74岁，主要为40-47岁），GBM的中位年龄为51岁（18-79岁，主要为47-53岁）。有46.7%（77/165）的LGG患者和60.3%（135/224）的GBM患者接受肿瘤全切。有49.7%的LGG患者和22.3%的GBM患者出现癫痫发作。共有81.2%的LGG患者和84.8%的GBM患者接受放疗，48.5%的LGG患者和71%的GBM患者接受化疗。

分子病理学特征和基因表达分析

本研究中，所有患者的肿瘤组织均不存在1p/19q LOH。有5%的LGG患者存在PTEN突变，11.6%的GBM患者存在PTEN突变，存在统计学差异（p=0.01）。在本研究中，两组患者的MGMT甲基化状态、p53突变、TERT启动子突变和EGFR扩增均无统计学差异。

研究者利用R Studio对140例患者的mRNA-seq数据（共61例LGG，79例GBM）进行监督聚类分析，以获得描述两组患者基因表达水平的基因热图（heat map）。结果显示，IDH野生型LGG和GBM的基因表达水平和基因表达类型存在明显差异。研究者从数据库中选取IDH野生型LGG和GBM相关基因进行基因本体（Gene Ontology，GO）分析。其结果显示，两组胶质瘤的结果截然不同。IDH野生型LGG的差异表达基因主要集中于GTPase相关的信号传导和正调控功能，而IDH野生型GBM的差异表达基因主要集中于凋亡和氧化还原相关功能。

图：对基因测序数据进行监督聚类分析，并描绘LGG和GBM患者的基因热图。可知两组患者在基因表达水平和基因表达类型上存在明显差异。

另外，利用KEGG数据库对两组患者的基因表达水平进行相关性分析，结果显示IDH野生型LGG和GBM的信号传导通路规模和功能不同。LGG的差异表达基因主要集中于代谢途径和MAPK通路，而GBM的差异表达基因主要与黏着斑和HTLV-1感染相关。

图：IDH野生型LGG和GBM的GO分析和KEGG分析结果

预后分析

本研究中，IDH野生型LGG患者的OS为55月，中位PFS为44月。而GBM患者的OS为14.83月，中位PFS为9.7月。通过Kaplan-Meier生存分析可知，二者之间的生存差异显著。利用单变量Cox回归分析，发现LGG患者中MGMT甲基化阳性和未接受放化疗的患者预后较好。另外，WHO Ⅱ级肿瘤的预后明显好于WHO Ⅲ级肿瘤。在GBM中，无PTEN突变、肿瘤全切、术后接受放化疗的患者预后较好。此外多因素分析显示，LGG的预后与MGMT甲基化、TERT启动子突变、TP53突变和发病年龄有关。而GBM的预后与切除程度、接受放疗、接受化疗和发病年龄有关。

图：IDH野生型LGG和GBM患者的生存曲线，提示LGG患者的预后好于GBM患者

讨论与结论

本研究发现IDH野生型LGG和GBM在临床特点、分子病理学和基因表达方面存在差异。LGG患者更容易出现癫痫发作，这可能与肿瘤的生长特点相关。本研究中所有患者均不存在1p/19q LOH，这与既往研究一致。另外，GBM患者发生PTEN突变的比例较高。生存分析显示，IDH突变型LGG的预后明显优于GBM患者，但相较于既往研究（如RTOG 9802），LGG患者的预后较差，这可能是由于既往研究纳入了较多的IDH突变型LGG患者。LGG患者的预后与MGMT甲基化阳性、不接受放疗/化疗相关。而GBM患者的预后与无PTEN突变、接受手术全切、接受放疗/化疗相关。

通过对差异表达基因的分析，研究者发现IDH突变型LGG的差异基因表达主要集中于上调信号传导、激活GTP酶活性、正向调节鸟苷酸-核苷酸交换因子活性等方面，这显然有助于肿瘤的进展。而GBM的差异基因表达主要集中于调节细胞凋亡和神经元凋亡，这说明GBM处于高度增殖状态。通过KEGG通路分析，可得LGG的差异表达通路与细胞的增殖、分化和迁移有关，上述通路可以促进肿瘤的生长。而GBM的差异表达通路中，HTLV-1感染途径与一些经典的信号传导通路，如PI3K-Akt和PTEN通路相关。虽然IDH野生型LGG和GBM有很多相似之处，新版NCCN指南也建议将IDH野生型GBM的治疗方案用于IDH野生型LGG，但通过本研究的数据可知，IDH野生型LGG与GBM在临床表现、分子遗传学特征和生物学行为等方面存在差异。针对此类患者的理想治疗方案仍需进一步探索。

参考资料：P Wang et al. Integrated Analysis of the Clinical and Molecular Characteristics of IDH Wild-Type Gliomas in the Chinese Glioma Genome Atlas. Frontiers in Oncology. 2021.

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编译：赵 赤

审校：张俊平