吕斌揭示Mer受体酪氨酸激酶N-糖基化修饰调控肝癌生长的重要机制

肝细胞癌 (HCC) 是最常见的肝脏恶性肿瘤之一，主要发生在慢性肝病和肝硬化的患者中。肝癌是2020年全球癌症相关死亡的第三大原因，其中亚洲和非洲的发病率最高【1】。酪氨酸受体激酶是最大的一类酶联受体，能够同配体结合，并激活靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化，TYRO3，Axl和MerTK（TAM）家族是受体酪氨酸激酶的重要成员【2】。

MerTK作为重要的受体酪氨酸激酶，在调控胶质母细胞瘤，非小细胞肺癌，黑色素瘤，胃癌及前列腺癌细胞生长，转移及耐药性产生等方面发挥着关键作用。最近研究证实MerTK在F2-F4期肝纤维化的非酒精性脂肪肝患者及活体肝纤维化模型中显著高表达【3】。基于MerTK在调控肝纤维化中的关键作用，而肝纤维化作为肝癌发生的一个关键风险因素，提示MerTK可能参与到肝癌的发生发展过程但具体作用及潜在的分子机制尚不清楚.

2022年6月16日，南华大学衡阳医学院线粒体生物医学实验室（LFMB）吕斌研究员团队与温州医科大学检验医学院（生命科学学院）刘永章教授联合在氧化还原领域权威期刊Redox Biology在线发表了题为N-glycosylation stabilizes MerTK and promotes hepatocellular carcinoma tumor growth的研究论文，该研究揭示了Mer受体酪氨酸激酶(MerTK) N-糖基化修饰调控肝癌生长的分子机制。

研究发现，MerTK 可以促进肝癌细胞能量代谢从线粒体氧化磷酸化到糖酵解的代谢重编程，进而促进肝癌细胞的增殖。研究进一步发现：N-糖基化有利于MerTK形成同二聚体或异二聚体，进而增加其稳定性；该研究鉴定了天冬酰胺294和454是发生糖基化的关键位点，天冬酰胺294和454糖基化对于MerTK蛋白的稳定十分关键。研究进一步揭示了MerTK入核对于肝癌细胞在营养匮乏（如葡萄糖饥饿）等应激条件下的存活极为关键。该研究为以MerTK作为靶点治疗肝细胞癌提供了新的策略，同时也首次阐明了MerTK是一个潜在的HCC预后标志物。

该研究是吕斌研究员团队继2014年与美国Rutgers大学Birge和Kotenko教授团队合作发表在J Biol Chem上有关MerTK可以驱动上皮癌细胞的Efferocytosis（胞葬作用）并通过诱导肿瘤细胞PDL-1的表达进而使肿瘤细胞逃避免疫系统的监视，促进肿瘤发展的创新性发现之后的又一新成果。

南华大学衡阳医学院吕斌研究员团队成员刘永章教授（温州医科大学）、博士生蓝林华及李玉杰为该论文的共同第一作者，吕斌研究员为论文的通讯作者。

https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102366

制版人：十一

参考文献

1. H. Sung, J. Ferlay, R.L. Siegel, M. Laversanne, I. Soerjomataram, A. Jemal, F. Bray, Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries,CA A Cancer J. Clin.71 (3) (2021) 209–249.

2. R.M. Linger, A.K. Keating, H.S. Earp, D.K. Graham, TAM receptor tyrosine kinases: biologic functions, signaling, and potential therapeutic targeting in human cancer,Adv. Cancer Res. 100 (2008) 35–83.

3. S. Petta, L. Valenti, F. Marra, S. Grimaudo, C. Tripodo, E. Bugianesi, C. Camm`a, A. Cappon, V. Di Marco, G. Di Maira, et al., MERTK rs4374383 polymorphism affects the severity of fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease,J. Hepatol. 64 (3) (2016) 682–690.

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