植物免疫蛋白介导的广谱性抗癌新策略

癌症是一类以细胞增殖异常为特征的疾病。细胞周期的异常激活是癌细胞异常增殖所必需的，因此细胞周期蛋白被认为是具有潜在前景的药物靶点。然而，目前的细胞周期靶向药物无法克服因基因冗余性和肿瘤异质性而引起的耐药性。近年来，microRNA (miRNA) 被认为与各种癌症的发生关系密切，许多 miRNA 可以直接靶向调控多个细胞周期基因。miRNA 对于哺乳动物正常的发育和生理活动必不可少。据报道，在许多人类癌症中，miRNA的剂量整体下降，可能是推动肿瘤发生的原因之一。然而，导致原发性肿瘤和癌细胞中miRNA广泛缺乏的重要原因，至今还没有系统描述。

2022年6月28日，北京大学杜鹏、佛罗里达大学谢明艺合作（第一作者为齐烨博士）在Life Medicine上发表了文章RDR1-mediated broad antitumor response: a novel strategy manipulating miRNAs as a powerful weapon。

• 植物免疫蛋白RDR1修复肿瘤中有缺陷的miRNA通路以广谱抑制癌细胞增殖

如今，跨物种生物工程的策略在生物医学领域不断出现，包括细菌来源的Crispr/Cas9在内的多种基因编辑技术标志着这一思路的可行性。近日，研究人员尝试在哺乳动物中进行基于RDR1（RNA-dependent RNA polymerase 1）的植物基因工程，实现了对癌症细胞的广谱性抑制，但不影响正常细胞系的增殖。在植物中，RDR1介导关键的小RNA免疫通路的发生，但其在具有次级免疫系统的脊椎动物中丢失。该研究发现，植物RDR1通过提高全局miRNA表达以靶向癌症细胞的细胞周期并抑制增殖。对于进一步潜在的抑癌机制，研究团队通过大范围的数据挖掘发现，不同于正常细胞中miRNA多数以2-nt 悬垂的结构为主，在癌症细胞中，短1个碱基的miRNA异构体的广泛积累。这些异常的miRNA不能进入AGO2行使功能而处于游离状态，从而被拥有3’末端核苷酸转移酶功能的RDR1蛋白所识别并进行加尾，修复异常的末端类型，恢复在癌症细胞中miRNA的正常功能。当然，这种癌症中特异性短1-nt的miRNA异构体的积累机制仍然是未知的，将会是研究团队未来的研究方向之一。

• RDR1在转化医学中的潜在应用

在动物模型上，科研人员发现，RDR1依然可以通过修复癌症中有缺陷的miRNA通路以抑制癌症细胞增殖。通过荷瘤实验分别在3种实体瘤模型和3种白血病模型上发现，RDR1可以显著降低实体瘤的体积并延长白血病小鼠的生存期。进一步，团队还验证了RDR1这一植物免疫蛋白在转化医学的潜在应用价值。通过体外纳米囊泡包裹纯化的RDR1蛋白和体内原位注射包含RDR1的AAV，分别在体内和体外实现了RDR1的直接递送，并且实现了一定的抑制效果。后续，研究团队将继续优化RDR1的蛋白结构和递送方式，进一步研究RDR1在抗肿瘤和抗病毒等方面的潜在转化价值。

总的来说，研究人员利用植物免疫蛋白RDR1挽救了癌细胞中的miRNA缺陷以实现广谱的抗肿瘤反应，并创意地开发了一种新的策略来编辑小RNA，使之成为对抗癌症和病毒等的强大武器。

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https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac007

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