诺华NET之声｜神经内分泌肿瘤文献速递与专家点评（31）

本文内容仅供医疗卫生等专业人士参考

编者按

第31期“诺华NET之声”如期而至，本期我们邀请了中山大学附属第一医院张宁教授点评高剂量生长抑素类似物治疗神经内分泌肿瘤的系统回顾；西南医科大学附属医院张春银教授点评发表在《Endocrine》杂志上的[18F]FDG PET/CT在G1胃肠胰神经内分泌肿瘤治疗中的应用；西安交通大学第二附属医院刘娜教授、王楚莹博士点评欧洲神经内分泌肿瘤学会发表的纳入欧洲7家NEN注册中心的大型登记研究；同时精选了另外5篇神经内分泌肿瘤领域最新进展，内容涵盖来自中国医学科学院北京协和医院赵玉沛院士、吴文铭教授、童安莉教授及团队发表的胰腺神经内分泌肿瘤胚系和体细胞突变的趋同性的研究；复旦大学附属肿瘤医院虞先濬教授团队发表的关于经手术切除的胰腺神经内分泌肿瘤患者淋巴结清扫的价值的研究；评价ATRX/DAXX、ARX/PDX1和ALT与非功能性胰腺神经内分泌肿瘤预后关系的国际多机构大规模研究；日本多中心前瞻性结直肠神经内分泌肿瘤患者特征的研究；小肠神经内分泌肿瘤不同治疗方案的生存期的研究。敬请关注！

目录

01

High-Dose Somatostatin Analogs for the Treatment of Neuroendocrine Neoplasms: where are we Now?

高剂量生长抑素类似物治疗神经内分泌肿瘤：现状

Curr Treat Options Oncol.[IF=5.036]

神经内分泌肿瘤（NET）是一种复杂的异质性恶性肿瘤，生长抑素类似物（SSA）是晚期高分化NET治疗的基石。然而大多数患者最终会通过不同的机制对SSA治疗产生耐药性，这些机制尚不完全清楚。在某些难治性类癌综合征或进展性疾病的病例中，增加SSA剂量可能有助于达到对症状和/或肿瘤生长的控制。该综述旨在提供将高剂量SSA作为提高抗肿瘤活性的额外治疗线的生物学依据，并总结评估SSA加量治疗相关试验的主要临床信息。

应用高剂量SSA的生物学原理：（1）SSA存在一些逃逸耐药机制，可能通过增加SSA给药剂量或频率来解决。（2）SSA的药代动力学（PK）特征也可能为增加SSA剂量以使一些患者获益提供基础。PK分析中存在剂量比例关系，在接受较高剂量长效奥曲肽治疗的患者中疗效延长。此外，随着SSA剂量的增加，达到最大血浆浓度的速度更快。（3）SSA对5种SSTR亚型表现出不同的亲和性抑制。奥曲肽和兰瑞肽主要与SSTR2和SSTR5结合，但对SSTR3抑制的亲和力较低。SSTR3已被证实参与细胞凋亡调节，有趣的是，这种细胞功能被认为与NET患者SSA的临床和放射学行为相关。

SSA在高分化晚期NET患者的一线治疗中具有关键作用。在回顾性和小型前瞻性试验中，评估了高剂量SSA对常规SSA剂量下难治性激素相关症状或进行性疾病患者的作用。尽管既往报告的研究存在局限性，但结果显示临床缓解改善，并具有延长至疾病进展时间的趋势。高剂量SSA的最佳效用已在肿瘤生长速度较慢、肝脏肿瘤负荷较低的高分化NET患者中确定，并且与前期标准剂量SSA相比可延长临床获益。

使用高剂量SSA的益处在于推迟其他毒性更高的全身治疗。尽管如此，仍需要更多设计良好的临床试验进行进一步研究，以确定接受高剂量SSA的最佳患者人群。

表1. 在NET患者中评价高剂量SSA的回顾性研究

表2. 在NET患者中评价高剂量SSA的前瞻性研究

专家点评

张宁教授

中山大学附属第一医院

神经内分泌肿瘤（NEN）是一类起源于神经内分泌细胞的复杂、异质性的恶性肿瘤。超过1/3的患者在初始诊断时即为肿瘤的进展期，因此最为考究的策略是如何选择最为合适的系统的全身治疗。肿瘤的生长特性决定了NEN患者会获得比其他实体恶性肿瘤患者更长的生存期，所以如何选择有效、安全的全身治疗药物来作为长程的维持治疗显得极为关键。

生长抑素类似物（SSA）是进展期高分化神经内分泌肿瘤的一线治疗药物，兼具有抗肿瘤增殖以及控制肿瘤症状的作用，而且副作用少、使用方便、每个月仅需一次用药，让大部分患者获得了较好的治疗体验。但是随着治疗时间的延长，几乎所有的患者都将面临药物失效的问题；而在一线的SSA治疗无效后，无论是换用靶向治疗还是化学治疗，治疗的副反应都将明显增加。所以，如何尽量延长SSA的治疗时间、更好地控制肿瘤症状以及抑制肿瘤增长，是临床医生们所追求的目标。

由于对NEN认识的时间较短、既往疾病的检出率较低等原因，关于SSA治疗NEN的临床研究数量不多。该文章旨在从有限的临床研究中来探讨SSA在NEN中的作用，尤其是与剂量有关的问题。PROMID、CLARINET以及SPINET等研究奠定了SSA在NEN治疗中的基石地位，以上研究都证实了分化好的神经内分泌肿瘤患者接受标准剂量的SSA治疗，能够获得良好的症状控制以及对肿瘤生长的抑制，因此SSA被推荐为低级别分化良好且表达生长抑素受体的NEN的一线治疗。

当在SSA治疗过程中，肿瘤出现进展后该如何调整治疗方案呢？从SSTR的分子机制以及药效动力学特点来看，SSA剂量的增加似乎能够克服药物失效或者是耐药的问题。该文章继续搜罗了回顾性以及前瞻性的临床研究，尝试回答更高剂量的SSA能否让NEN患者获益这个问题。从回顾性的临床研究资料来看，患者接受更高剂量SSA的最主要原因是出现肿瘤症状的进展。高剂量的SSA既能够更好地控制类癌综合征的症状，也能够延长患者的生存时间（OS），同时并没有带来更多的不良反应。前瞻性研究也证实了SSA剂量的增加能够更好地控制患者类癌综合征症状，包括腹泻以及潮红，但这些前瞻性研究由于设计上的缺陷（样本量少，缺少对照组等），未能回答高剂量SSA是否改善NEN患者生存结局的问题。最近的一项前瞻性研究CLARINET FORTE表明，更高剂量的SSA能够使患者获得了额外1年时间的肿瘤控制，高剂量SSA的主要副作用是腹痛以及腹泻的增加。

无论是回顾性还是前瞻性的临床研究，都表明能够从高剂量SSA治疗中获益的对象是肿瘤分化良好、生长较缓慢、肝脏肿瘤负荷低的NEN患者，使用高剂量SSA能够延迟患者接受其他毒性较高的全身性治疗时间。但是，具体到每一位不同肿瘤负荷的患者，该接受多大剂量或者哪种频率的SSA治疗，依然需要更多设计良好、大样本量、前瞻、对照、多中心的临床研究来进一步探讨。

02

Role of [18F]FDG PET/CT in the management of G1 gastro-enteropancreatic neuroendocrine tumors

[18F]FDG PET/CT在G1胃肠胰神经内分泌肿瘤治疗中的作用

Endocrine. [IF=3.633 ]

由于[18F]FDG PET/CT在低级别胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NETs）中的作用尚不明确，意大利两家ENETS卓越中心回顾性评估了55例接受[18F]FDG PET/CT的G1 GEP-NETs患者，以明确[18F]FDG PET/CT在G1 GEP-NETs中的作用。

55例患者中胰腺NETs 24例（43.6%），胃肠道NETs 31例（56.4%）。在诊断时，28例（51%）患者伴有转移性疾病，50例（91%）患者68Ga SSTR PET/CT检测为阳性。总体而言，27例患者（49%）的[18F]FDG PET/CT结果为阳性。[18F]FDG PET/CT检查后，29例（52.7%）患者的治疗管理发生了改变。[18F]FDG PET/CT阴性患者的无进展生存期（PFS）长于[18F]FDG PET/CT阳性患者（中位PFS分别为未达到和24个月，p = 0.04）。这一结果在胰腺组中尤为显著（p = 0.008）。

综上所述，尽管增殖活性较低，但约一半的G1 GEP-NETs显示[18F]FDG PET/CT阳性，对患者的临床结局有一定的负面影响。这些数据支持对[18F]FDG PET/CT在G1 GEP-NETs的诊断检查中的潜在应用持更“开放”的态度，该方法可用于选定的病例，以检测不良病程风险较高的患者。

图1. a根据[18F]FDG PET/CT评估的PFS。b根据[18F]FDG PET/CT结果确定胰腺组的PFS

专家点评

张春银教授

西南医科大学附属医院

胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NETs）是一种罕见的异质性疾病，起源于胃肠道和胰腺的神经内分泌细胞。其预后受多种因素影响，包括原发肿瘤部位、分期和分级，而肿瘤分级对于风险分层和治疗选择尤为重要。

低级别NETs被认为是进展性很低的惰性肿瘤，但在某些情况下，特别是在转移患者中，病程也可能出现迅速进展。通过局部活检而获得分级信息只能反映肿瘤的有限部分，进行[18F]FDG PET/CT检查有望通过提供整体疾病代谢活动的信息来补充克服这种潜在的限制。[18F]FDG PET/CT在评估高级别神经内分泌肿瘤侵袭性及评估临床预后方面具有一定价值，但其在低级别NETs管理中的作用仍有待确定。

本研究最终回顾性分析了55例G1 GEP-NETs患者，并进行了至少6个月的随访，其中27例（49%）患者[18F]FDG PET/CT结果呈阳性。这一结果提示[18F]FDG PET/CT在NETs中的阳性显像不仅仅取决于肿瘤分级，同样也受肿瘤生物学行为、生长速率及葡萄糖转运蛋白表达程度等多种因素影响。此外，本文中有29例（52.7%）患者在[18F]FDG PET/CT检查后被建议改变临床管理方式，2例患者甚至进行了重复活检以获得新的分级评估。一般来说，[18F]FDG PET/CT阳性显像通常与较差的临床预后相关，本研究数据也得出[18F]FDG PET/CT阳性患者的PFS明显低于[18F]FDG PET/CT阴性患者的结论，尤其是胰腺来源的肿瘤患者。

有文献报道过[18F]FDG PET/CT在低级别NETs中的预后作用以及在临床管理中的潜在用途。但相比于其他研究中以所有级别的异质性人群为研究对象，尤其是G1肿瘤占比较低，本研究只纳入了高分化G1 GEP-NETs同质人群，因此更具说服力。总的来说，本文表明[18F]FDG PET/CT可以在低级别G1 GEP-NETs的临床管理中发挥一定作用，具有一定的临床意义，有助于医生更好地预测肿瘤行为和患者的临床结果。

03

The European Neuroendocrine Tumour Society registry, a tool to assess the prognosis of neuroendocrine neoplasms

欧洲神经内分泌肿瘤学会登记研究，一种评估神经内分泌肿瘤预后的工具

Eur J Cancer. [IF=9.162]

神经内分泌肿瘤（NENs）是一种罕见的肿瘤，具有不同的临床表现。理想情况下，最好在大型、多中心和多国登记研究中通过长期患者随访了解其自然病程。欧洲神经内分泌肿瘤学会登记研究旨在获得欧洲范围内关于NENs结局和预后因素的信息。

研究者收集了来自7个国家NEN注册中心（比利时、捷克共和国、德国、希腊、波兰、西班牙、瑞士）10,102例患者的数据。采用描述性统计方法，以及Kaplan-Meier生存曲线和总生存期（OS）预后因素的多变量分析。

研究人群的中位年龄为60岁（范围：18-102），48%为女性。常见的原发肿瘤部位是胰腺（27%）和小肠（21%）。47%的患者为4期疾病，而26/10/16%的患者为1/2/3期疾病。48/37/15%的患者（n = 6952）为G1/2/3。71%的患者接受了手术治疗，其次是生长抑素类似物（32%）、化疗（20%）、肽受体放射性核素治疗（PRRT）（9%）和靶向治疗（8%）。在多变量分析中，5年OS为74%，受分级、分期和起源组织的影响。将G3组内Ki67临界值设定为55%，可使G3患者的OS划分为有意义的差异化的2组。

综上，研究者报告了欧洲神经内分泌肿瘤学会登记研究的首次分析，包括来自7个欧洲国家的10,102例NENs患者。这项大型队列研究描述了整个欧洲NENs生存的预后因素，包括原发肿瘤部位、分级、分期和治疗。

表3. Kaplan-Meier分析的OS

表4. OS的多变量分析

专家点评

刘娜教授

西安交通大学第二附属医院

王楚莹博士

西安交通大学第二附属医院

神经内分泌肿瘤（NENs）是一类相对罕见的肿瘤，单中心的病例数往往较少，需要多中心参与才能建立对患者进行长期随访的大样本临床队列。因此，欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）在2007年开始建立ENETS注册数据库，收集欧洲神经内分泌肿瘤患者生存和预后信息。本研究为第一篇基于此数据库的分析，回顾性分析了来自于欧洲7个国家（比利时、捷克、德国、希腊、波兰、西班牙、瑞士）共10,102名患者的临床特征、分期、分级、治疗、生存期及预后因素。这是一项欧洲多国大样本神经内分泌肿瘤的流行病学研究，研究发现最常见的原发肿瘤部位是胰腺（27%）和小肠（21%），手术为最多选择的治疗方式（71%）。此前美国SEER数据库提供了全美人群神经内分泌肿瘤的临床特征、分期、分级、治疗、生存期及预后因素，本研究与SEER数据库对比，在病变部位、诊断时分级方面均有差异。一方面可能是由于ENETS注册机构为自愿注册机构，而SEER数据库为国家主导的、基于人口数据的大型肿瘤登记注册数据库，另一方面，不同国家及人种之间的发病情况及发病特征也会有所不同。因此我们应建立我国自己的病例登记注册体系，进行中国人群多中心、大样本的流行病学研究，从而进一步指导中国神经内分泌肿瘤患者的治疗。

2019年WHO更新了胃肠胰神经内分泌肿瘤分级标准，正式于NET分类中添加了NET G3，旨在将增殖活性达到G3但细胞高分化且5年存活率远高于NEC的部分患者分离出来，为临床更加精准有效的治疗提供了指导。2020年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识沿用了2019年WHO的分级标准。本研究收集的病例尚未应用新的WHO病理分级诊断标准，其病理分级G3患者包含了新版分级中的NET G3和NEC患者。本研究结果显示，对于G3的肿瘤患者，可出现两个Ki-67 峰，分别为 30% 和 80%，反映了G3患者的不同分化程度的2个亚群。根据NORDIC临床研究的结果，在G3患者中按Ki67阳性指数55%为界分为两个亚群，两个亚群具有显著不同的OS，和NORDIC结果类似。虽然在新版WHO标准中，认为Ki‐67阳性指数区别NET G3和NEC的作用有限，但其作为重要的预后标志物有助于在以后的临床研究中对患者进行分层。相信随着更多大型数据库研究结果的呈现，病理分级标准将不断更新和完善。然而，新的分级标准相较于以往是否能够为患者带来更多的获益仍不明确，还需进一步临床实践证实。

04

Convergence between germline and somatic mutations in pancreatic neuroendocrine tumors

胰腺神经内分泌肿瘤胚系和体细胞突变的趋同性

Eur J Endocrinol. [IF=6.664]

胰腺神经内分泌肿瘤（PanNETs）是一组临床异质性肿瘤。尽管既往研究阐明了PanNETs的体细胞突变模式，但胚系突变模式尚不清楚。中国医学科学院北京协和医院赵玉沛院士、吴文铭教授、童安莉教授及团队发表在《Eur J Endocrinol》的该研究，全面筛查了多发性内分泌腺瘤1型（MEN1）相关和散发性PanNETs队列中潜在的胚系突变，以揭示PanNETs患者胚系突变的特征。

该研究纳入通过活检或手术病理诊断为PanNETs的患者。外周血样本用于基因组DNA纯化和测序。使用以下测序技术并进行比较验证：（1）采用定制的panel进行靶向基因捕获；（2）来自既往研究的全外显子组测序数据。

研究共纳入184例PanNETs患者，其中20例为MEN 1相关，164例为散发病例。MEN1相关PanNETs的MEN1突变率为60%（12/20），其中50%为新的突变位点。散发性PanNETs的总体胚系突变率非常低。除了罕见的MEN1突变，既往未报道的DAXX胚系变异在一例非功能性PanNET中被发现。

该研究揭示了MEN1相关和散发性PanNETs之间独特的胚系突变率。新的MEN1突变有助于揭示PanNETs中MEN1突变谱。在散发性PanNETs中新发现的DAXX胚系变异提示了胚系和体细胞突变基因的趋同趋势。

图2. PanNETs队列的胚系突变基因和突变率。MEN1相关和散发性PanNETs的突变率不同。在MEN-1相关的PanNETs中发现6个新的MEN1突变，而在散发性NF-PanNETs中发现1个DAXX变异和1个SDHB突变。

05

Value of lymphadenectomy in patients with surgically resected pancreatic neuroendocrine tumors

经手术切除的胰腺神经内分泌肿瘤患者淋巴结清扫的价值

BMC Surg. [IF=2.102]

尽管预测胰腺神经内分泌肿瘤（pNETs）预后的一些因素已被证实，但淋巴结转移（LNM）对pNETs预后的预测价值仍存在争议，尚不清楚是否应对所有级别的肿瘤进行区域淋巴结清扫术。鉴于pNETs合并LNM的预后差异很大，以及LNM差异化在TNM分类中的重要性，复旦大学附属肿瘤医院虞先濬教授团队根据肿瘤分级评估了LNM对预后的预测价值。此外，还研究了LNM的术前预测因素，以指导外科手术，避免不必要的淋巴结切除。

研究纳入了在上海胰腺癌研究所（SHPCI）接受手术的pNETs患者。通过Kaplan-Meier法和Cox回归模型探讨生存风险因素。研究者使用Logistic回归评估了LNM的预测因素。

对于SHPCI系列中的206例患者，经多变量Cox回归分析，LNM是整个队列的独立预后因素。LNM（P = 0.002）预测G2/3队列的总生存期（OS）较差，但G1队列中LNM与OS无显著相关性。分级（P < 0.001）和大小（P = 0.049）可预测整个队列的LNM。在G2/3队列中，分级（P = 0.002）可预测LNM，而大小无法预测。

基于从单中心研究中获得的回顾性数据，LNM似乎与G2/3和/或＞4cm的G1肿瘤患者的预后较差相关。另一方面，对于＜4 cm的G1肿瘤患者，LNM似乎与预后无关。此外，肿瘤分级和肿瘤大小似乎是LNM的独立预测因素。因此，G2/3患者应进行局部淋巴结清扫，但 < 4 cm的G1肿瘤不强制进行。对G1患者进行保留功能的手术或进行临床放射学监测是合理的。

图3. SHPCI中按LNM和LND分层的G1和G2/3肿瘤的总生存期

表5. 影响SHPCI分级淋巴结转移分组因素的二元回归分析

06

Non-functional pancreatic neuroendocrine tumours: ATRX/DAXX and alternative lengthening of telomeres (ALT) are prognostically independent from ARX/PDX1 expression and tumour size

非功能性胰腺神经内分泌肿瘤：ATRX/DAXX和替代性端粒延长(ALT)在预后上与ARX/PDX1表达和肿瘤大小无关

Gut.[IF=23.059]

近期研究发现aristaless相关同源盒基因（ARX）/胰腺和十二指肠同源盒1（PDX1）、α-地中海贫血/ X染色体连锁精神发育迟滞（ATRX）/死亡结构域相关蛋白（DAXX）和端粒替代性延长（ALT）是非功能性胰腺神经内分泌肿瘤（NF-PanNETs）潜在的预后生物标志物。但这些生物标志物的评价主要限于单中心研究，研究队列规模有限，且研究人群异质性明显，尤其是在小NF-PanNETs（≤2.0 cm）中。此外，它们在其他部位NETs中的状态仍不清楚。该研究目的是：（1）在一个国际多机构的大规模散发性NF-PanNETs患者队列中确定ARX和PDX1表达与临床病理特征的相关性，该队列在就诊时无远处转移疾病；（2）验证ATRX/DAXX和ALT在NF-PanNETs中的预后意义，包括对≤2.0 cm肿瘤的单独分析；（3）综合评价这5种生物标志物在NF-PanNETs转移灶和其他部位NETs中的状态。

研究者通过ARX/PDX1和ATRX/DAXX的免疫标记和ALT的端粒特异性荧光原位杂交，对1322个NETs的国际队列进行了评价。该队列包括561例原发性NF-PanNETs、107例转移性NF-PanNETs和654例原发性、非胰腺非功能性NETs和转移性NETs。结果与包括无复发生存率（RFS）在内的众多临床病理特征相关。

ATRX/DAXX缺失和ALT与几种不良预后结果和远处转移/复发相关（p < 0.001）。ATRX/DAXX阴性和ALT阳性NF-PanNETs患者的5年RFS率分别为40%和42%，而野生型NF-PanNETs分别为85%和86%（p < 0.001和p < 0.001）。≤ 2.0 cm NF-PanNETs患者的5年RFS较短也见于ATRX/DAXX缺失（65% vs 92%，p = 0.003）和ALT（60% vs 93%，p < 0.001）。通过多因素分析，ATRX/DAXX和ALT状态是RFS的独立预后因素。相反，通过ARX/PDX1表达对NF-PanNETs进行分类与RFS无独立相关性。除4%的肺类癌外，ATRX/DAXX缺失和ALT仅在原发性（25%和29%）和转移性NF-PanNETs（62%和71%）中发现。

综上，将ATRX/DAXX和ALT作为NF-PanNETs的预后生物标志物，临床上可行且价格低廉。在原发灶不明的转移性NETs中，ATRX/DAXX和ALT是提示胰腺起源的高度特异性的诊断生物标志物。

表6. 561例原发性NF-PanNETs和196例≤2.0 cm且无淋巴结转移的原发性NF-PanNETs患者RFS的单变量和多变量Cox回归分析

07

Characteristics of colorectal neuroendocrine tumors in patients prospectively enrolled in a Japanese multicenter study: a first report from the C-NET STUDY

结直肠神经内分泌肿瘤患者的特征：日本多中心前瞻性C-NET研究的首次报告

J Gastroenterol.[IF=7.527]

C-NET研究是一项多中心前瞻性队列研究，评估了入组患者的长期预后。此报告为C-NET研究的首次报告，旨在阐明入组患者和病变的临床病理学特征。

该研究连续纳入20-74岁的结直肠NETs患者，并在50家机构进行随访。评估入组和治疗时的基线特征和临床病理学结果。共纳入495例结直肠NETs患者的500个病灶。患者中位年龄为54岁，85.3%无症状。最常见的病变部位是直肠下段（88.0%）；99.4%的病变被诊断为无转移，95.4%的病变接受了内镜切除术。<10 mm的病灶占87.0%，96.6%未侵及固有肌层，92.6%为WHO NET 1级。29.2%的病灶伴有淋巴管受累。即使在使用免疫组化/特殊染色进行病理评估的小NETs中，其患病率也很高（在< 5 mm和5-9 mm的病灶中分别为26.4%和40.9%）。在70例行首次或二次根治性手术的患者中，18例淋巴结转移阳性。

综上，本报告阐明了真实世界中结直肠NETs患者和病变的特征。小NETs中淋巴血管受累的高阳性率强调了有必要根据长期结果评估淋巴血管受累的临床意义，这将在C-NET研究的后期进行验证。

表7. 结直肠神经内分泌肿瘤的临床病理特征

08

Survival According to Therapy Regimen for Small Intestinal Neuroendocrine Tumors

小肠神经内分泌肿瘤不同治疗方案的生存期

J Clin Med.[IF=4.241]

除生长抑素类似物（SSA）和肽受体放疗（PRRT）外，siNET治疗方案的数据很少。这项来自德国法兰克福大学医院的单中心研究回顾性分析了真实世界数据中不同治疗方案的的生存期差异。

该研究纳入1993年至2018年间在该中心确诊的145例患者，45.5%为女性，中位年龄为60岁（范围：27-84岁）。将145例患者分组如下：组（gr.）0：无治疗（n = 8），gr. 1：SSA联合TACE和/或PRRT（n = 26），gr. 2：SSA（n = 32），gr. 3：SSA后PRRT（n = 8），gr. 4：化疗（n = 8），gr. 5：诊断时未转移，仅手术（n = 53），gr. 6 = 诊断时已转移，仅手术（n = 10）。

共125/145例患者切除原发灶。所有患者的1年OS为93.8%（95%CI：90-98），3年OS 为84.3%（CI：78-90），5年OS 为 77.5%（CI：70-85）。根据治疗方案分析生存期时，仅纳入接受治疗的IV期患者（n=65）。与gr. 2（仅SSA）相比，gr. 1患者OS的HR为1.49（p = 0.47），gr. 3为0.72（p = 0.69），gr. 4为2.34（p = 0.19）。切除原发肿瘤（PTR）患者（n = 125）的5年OS率为73.1%，无PTR的患者为33.3%（HR：4.31；p = 0.003）。

综上所述，IV期患者中，与单纯SSA治疗相比，多模式治疗未显著改善生存率。切除原发肿瘤可显著提高生存率。

图4. 生存率，Kaplan-Meier分析；gr. 2（仅SSA）作为参照

专家简介

张宁 教授

• 博士，硕士研究生导师，中山大学附属第一医院消化内科副主任医师

• 中华医学会消化病学分会心身疾病协作组委员

• 中华医学会内镜学分会消化道癌筛查协作组委员

• 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组内镜俱乐部成员

• 中国医师协会消化医师分会第五届委员会副总干事

• 中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会MDT学组委员

• 广东省医学会肝脏病学分会委员

• 广东省医师协会消化内镜分会委员

• 广东省医师协会幽门螺杆菌与微生态学组委员

张春银 教授

• 西南医科大学附属医院核医学科党支部书记，核医学科副主任，核医学教研室副主任，硕士研究生导师，主任医师

• 四川省学术和技术带头人后备人选

• 四川省卫生厅学术和技术带头人后备人选

• 四川省医学会核医学分会常委

• 四川省医师协会核医学医师分会常委

• 四川省肿瘤学会甲状腺肿瘤专委会常委

• 四川省抗癌协会淋巴瘤专委会常委

• 四川省老年医学会慢病管理专委会副主任委员

• 中华医学会核医学分会放射性核素介入及靶向精准治疗工作委员会委员

• 发表论文100多篇，其中SCI 20多篇，主持科研课题10余项，参加学术交流80多次，获发明专利1项，泸州市科技进步奖二等奖1项，主编和参编专著4本。

刘娜 教授

• 西安交通大学第二附属医院消化内科

• 医学博士，主任医师，博士生导师

• 中华医学会消化内镜分会儿科协作组委员

• 中国老年医学学会肿瘤分会副总干事

• 中国抗癌协会康复会专业委员会委员

• 中国医师协会整合医学分会肿瘤专业委员会委员

• 陕西省医学会消化内科分会青年委员会副主任委员

• 陕西省预防医学会消化专业委员会常委

• 西北胃肠胰神经内分泌肿瘤协作网主席

• 先后主持国家自然科学基金4项，发表SCI文章50余篇，包括消化及肿瘤权威杂志Clinical Cancer Research, Journal of Hepatology, American Journal of Gastroenterology, Oncogene等。

王楚莹 医学博士

• 西安交通大学第二附属医院消化内科住院医师

• 2019年毕业于西安交通大学医学部获临床医学博士学位

• 2016-2018于美国迈阿密大学访学2年

• 以第一作者发表SCI篇2篇，中文核心1篇，累计影响因子7.4分，参与国家自然科学基金1项。

MCC号SAN22061646有效期2023-06-15，资料过期，视同作废。