【有机】中山大学周磊课题组Org. Lett.：可见光促进炔基重氮化合物的1,3-双官能化合成四取代联烯

烯基重氮化合物是一类极其重要的有机合成中间体，其结构中含有烯烃和重氮两个共轭官能团，因此具有丰富多样的反应活性。过去的几十年，科学家对其进行了深入的研究，发展了许多基于烯基金属卡宾中间体的反应，并将其应用于各种碳或杂环骨架的构建。自由基反应是有机化学重要的研究内容之一，是合成诸多具有生物活性的化合物以及天然产物的重要手段。尤其是近年来发展的可见光促进的自由基反应，体现了温和高效、环境友好等现代合成理念。然而将烯基重氮化合物应用于自由基反应仍具有挑战性。

基于此，近年来中山大学周磊教授课题组通过以烯基重氮化合物作为三碳自由基受体的策略，发展了可见光驱动的、新颖、绿色高效的1,3-双官能团化反应，其中包括：（1）可见光促进烯基重氮化合物与全氟烷基碘代物的1,3-碘全氟烷基化反应（CCS Chem.2021, 3, 794–805）；（2）可见光促进烯基重氮化合物与硒代磺酸酯的1,3-硒磺酰化反应（Green Chem.2021, 23, 6652–6658.）；（3）通过可见光促进自由基串联环化合成4-氟吖啶衍生物（Org. Lett.2021, 23, 4279–4283）。这些研究不仅体现了与传统过渡金属催化基于烯基金属卡宾物种互补的反应性和选择性，而且为碳-碳键或碳-杂键的构建提供了一种简洁高效的途径。

联烯骨架不仅广泛存在于众多天然产物和药物分子结构中，同时也是一类具有丰富反应性的有机合成中间体。发展高效构建联烯化合物的合成方法长期以来是有机合成领域的研究热点。在现有的联烯合成方法中，联烯基正离子和负离子都是常见关键中间体。与之相比，由于缺乏简洁高效的生成方法，基于联烯基自由基中间体的合成方法却相对较少。目前联烯基自由基的生成，主要依赖于炔丙基自由基的异构化或通过自由基对1,3-烯炔的加成反应得到。发展新的产生联烯基自由基的方法，有望为多取代联烯的合成提供全新的策略。

在此前烯基重氮化合物1,3-双官能化研究的基础之上，中山大学周磊课题组最近发展了一种基于炔基重氮化合物1,3-自由基双官能化合成四取代联烯的新方法。反应以炔基重氮化合物为自由基受体，通过自由基对炔基重氮化合物Cα位的选择性加成，再经氮气离去驱动1,2-自由基中心转移来生成联烯自由基，而生成四取代联烯的过程是一个原子转移加成的过程（图1）。该反应由可见光促进，无需外加任何光催化剂和添加剂，副产物仅有氮气。这一成果近期发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01366）上。

图1 联烯基自由基的生成方法（来源：Organic Letters）

该课题组首先以TsSePh为自由基前体，对不同类型取代的炔基重氮化合物进行筛选。结果表明，苯乙炔基重氮乙酸酯与TsSePh反应仅得到一个复杂的混合物，而TMS-乙炔基重氮乙酸酯的反应基本上无法进行，85%的炔基重氮化合物都可以被回收。令人惊奇的是，己炔基重氮乙酸酯与TsSePh反应能以90%的产率提供了预期的硒代联烯基砜（图2）。作者推测烷基使炔基的α-碳更富电子，从而促进了亲电性Ts自由基与碳-碳三键的加成。进一步优化反应条件表明，乙酸乙酯是更好的溶剂，而光催化剂则不利于反应。

图2. 炔基重氮化合物取代基对1,3-双官能化反应的影响（来源：Organic Letters）

基于此发现，作者对一系列烷基炔基重氮化合物的底物范围进行了考察。结果显示，该反应兼容一系列不同链长的烷基，且兼容烷基上的各类型官能团，如卤素、氰基、酯基及羟基等，均能以良好的产率得到相应的四取代联烯化合物（图3）。

图3. 炔基重氮化合物的底物普适性研究（来源：Organic Letters）

随后，作者以己炔基重氮乙酸乙酯为底物，进一步考察了硒代磺酸酯上取代基对反应的影响。结果发现，各种硒代磺酸酯都能很好地与己炔基重氮乙酸酯1c以良好到优异的产率得到相应的四取代烯烃。无论是磺酰基，还是与硒原子相连的基团，都可以是各种电性和不同位置取代的苯基，甚至是萘基、杂环芳基、苄基和烷基等（图4）。

图4. 硒代磺酸酯的底物普适性研究（来源：Organic Letters）

值得一提的是，该反应条件同样适用于己炔基重氮乙酸酯的1,3-硫代磺酰化和1,3-碘磺酰化，分别以68-75%的产率得到硫代联烯基磺酸酯4a-4d和以87-93%的产率得到磺酰基联烯基碘5a-5d，充分展现了该反应较好的底物普适性（图5）。

图5. 己炔基重氮乙酸酯的1,3-硫磺酰化和1,3-碘磺酰化（来源：Organic Letters）

联烯化合物是一类重要的多功能有机合成中间体，可以通过一系列的化学转化构建其他的分子骨架。例如，邻苯二甲酰亚胺和TMSCN均能选择性地与联烯3ca选择性地发生迈克尔加成反应，得到相应的烯胺6和丙烯氰7。当使用甲醇钠为亲核试剂时，除了酯基基团中的醇交换之外，苯硒基也被氢原子取代。产物7和8的结构以及双键的构型进一步通过单晶结构得到了确认。在ZnEt 2 作用下，3ca能以86%的产率转化高官能化的环丁烯酮9。而以PhSeCl为亲电试剂，3ca则环化生成双硒基丁烯内酯11。此外，3ca中的酯基，可以经水解和脱羧直接移除，转化为三取代联烯10。四取代联烯3ja中的氨基在三氟乙酸的作用下脱去Boc保护基后，在AgNO 3 催化下能够两步并一锅以93%的收率得到2,4-二取代吡咯12（图6）。

图6. 产物的合成转化（来源：Organic Letters）

图1b所示反应的机理得到了自由基抑制实验、紫外吸收光谱和量子产率的佐证。为了进一步验证反应的机理，作者还设计合成以N-Ts和氧原子相连的1,6-烯炔基重氮化合物，并考察这类底物的自由基钟反应。结果发现Ts自由基确实能引发1,6-烯炔基重氮化合物的自由基环化，但是最终产物14中却并不含联烯结构。作者推测可能是联烯基自由基中间体D由于生成了一个环外联烯的结构，从而更倾向于经过联烯-炔异构，生成更稳定的炔丙基自由基，再与TsSePh加成得到硒化产物（图7）。

图7. TsSePh与1,6-烯炔基重氮化合物的自由基环化（来源：Organic Letters）

总结：

中山大学课题组周磊教授课题组基于烯/炔基重氮化合物作为三碳自由基受体的策略，发展了一种基于自由基对炔基重氮化合物加成产生联烯基自由基的新方法。基于该过程，通过RSO 2 X（X = SeRʹ，SRʹ或I）对炔基重氮化合物的1,3-自由基双官能化，得到了一系列以往方法难以合成的四取代联烯化合物。反应由一盏5瓦蓝光LED灯驱动，无需任何光催化剂和添加剂，以绿色无毒的乙酸乙酯作为溶剂，副产物仅有氮气，为多取代联烯的合成提供了一条简洁、高效、绿色的新途径。

这一成果近期发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01366）上。文章的第一作者为中山大学博士生李伟宇，通讯作者为中山大学周磊教授。该研究得到了国家自然科学基金的支持。

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