苯二氮卓类药物长期使用有效且安全：来自临床研究数据和60多年的市场反馈「专家建议」

BZ：苯二氮卓类药物

SSRI：5-羟色胺选择性再摄取抑制剂

SNRI：5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂

AD：抗抑郁药

PD：恐慌症

如果有任何一种药物已经上市60多年，并且还在被医生不断开处方，都应该得到我们的关注和尊重。苯二氮卓类药物（BZ）就是这样一类药，它们已经上市很长时间，是从与特定药物相关的诊断标准分类时代开始的，也是治疗焦虑障碍的首选药物。它们的药理和临床特征应该不断得到全面的更新。5-羟色胺选择性再摄取抑制剂 (SSRI) 和 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRI) 的野蛮营销是近期精神药理学史上最严重的事件之一。精神科医生和内科医生不需要研究和思考他们所读到和看到的内容，他们应该为每种焦虑症简单地开一种抗抑郁药 (AD)。由 SSRI 和 SNRI 行业赞助的指南的错觉决定他们应该妖魔化 BZ，医生应该为每种焦虑症开一种抗抑郁药，而不是与任何其他组合或药物进行比较。如果没有任何面对面的临床试验证明这些数据，不可能每一种焦虑症和创伤后应激障碍都应该将 AD 作为治疗的首选。

BZ有效且耐受性良好，对焦虑症的短期和长期治疗有效。临床医生和研究人员已经认识到它们对许多焦虑症患者的益处，但一些医学“宣传者”已经普及了对这些药物的批评观点，这种观点已经在媒体和一般医学舆论中根深蒂固。例如，由于BZ可能出现戒断症状，最近的治疗指南推荐 SSRI 作为治疗焦虑症的一线选择。这些建议是基于专家意见和 SSRI 与安慰剂的临床试验，但很少有证据比较BZ和SSRI在焦虑症和恐慌症 (PD) 中的作用。恐慌正是最普遍的焦虑障碍，急性发作期和长期使用BZ总是有效的。这种基于利益冲突的对 SSRI 治疗的偏好，剥夺了焦虑障碍患者使用BZ进行治疗的机会。更糟糕的是，也有一些医生会避免给患者开BZ药物，而患者在服用BZ药物时也会感到内疚，认为自己在做一些不利于自己健康的事情。

在PD患者中比较批准的BZ和批准的SSRI的研究已经开展，但它们没有达到 SSRI 营销的影响。有研究团队比较了氯硝西泮和帕罗西汀在PD患者急性、长期药物治疗以及停药期间的疗效和安全性。从第一个治疗周开始，接受这两种药物的患者恐慌发作的频率降低，氯硝西泮具有边际优势。治疗 8 周后，90% 的氯硝西泮组和 82% 的帕罗西汀组患者不再出现惊恐发作。所有参与者都被邀请在一项长期研究中继续治疗。对单药治疗有良好初步反应的患者继续使用相同的药物和剂量。在3年的治疗结束时，接受氯硝西泮单药治疗的患者惊恐发作复发的可能性较低，且氯硝西泮在急性期、长期和停药期比使用帕罗西汀治疗的患者更加安全。数据表明，BZ不仅在PD短期治疗期间更快更好，在长期（3 年）治疗中仍然有效。其他一些研究评估了AD和BZ对不同焦虑症的短期和长期治疗效果。例如，最近的一篇综述研究了广泛性焦虑障碍的治疗，表明使用BZ的患者的最大改善是通过4周的治疗，这表明进行超过4周的BZ治疗应该只应用于在4周治疗后有最大改善的患者。相比之下，ADs可能需要3-6个月才能获得最大的益处。

长期以来，BZ一直用于治疗焦虑症、睡眠障碍以及癫痫和酒精戒断等多种医学疾病。它们的大量处方引发了相当大的关注和限制其使用的举措。第二代AD的发展导致焦虑症的治疗选择更加昂贵。BZ明显被 SSRI 和 SNRI取代。如果必须将新药与黄金标准进行比较，这样的路径将是不可能的，因为直接比较清楚地表明BZ在疗效和耐受性方面优于AD。事实上，BZ在广泛性焦虑障碍、复杂恐惧症和混合性焦虑抑郁障碍方面优于 AD。此外，与SSRI和SNRI相比，BZ的耐受性更好，导致停药和不良反应更少。

BZ和AD的优缺点与这些药物观察到的不同副作用的一些假设生物底物有关。Dubovsky和Marshall全面讨论了 BZ 的作用机制和此类药物可能的副作用。BZ 处方的一个重要方法是不像通常所做的那样将所有BZ组合在一起，医生必须将每种药物作为独立的药物。BZ的异同应根据相对脂溶性、结合亲和力和半衰期进行评估。具有高脂溶性的药物，例如三唑仑和阿普唑仑，与依赖性增加、认知障碍和顺行性遗忘效应有关。另一方面，具有较低BZ受体亲和力和脂溶性的BZ，例如氯硝西泮，与较低的依赖性和记忆减退有关。很明显，并不是所有的BZ都是相同的，因此在开BZ处方时必须考虑到这一点。

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人们逐渐意识到AD治疗可能会引发有害和令人烦恼的不良事件，特别是在长期治疗后，如性功能障碍、出血、低钠血症、体重增加和骨质疏松的高发率。此外，最近的一项研究表明，在AD治疗期间，包括躁狂-轻躁狂在内的情绪过度升高的风险比安慰剂要大得多，在青少年焦虑和抑郁障碍中也类似，需要警惕并监测儿童和青少年未来患双相情感障碍的潜在风险。AD引起的耐受性可能使从未抑郁过的患者更容易患上抑郁症和轻躁狂/躁狂症，尤其是年轻人。开始服用AD治疗焦虑症，且没有接受任何心理治疗的情况下继续进行治疗的年轻人应额外谨慎对待，因为没有证据证明AD中断的长期影响。Fava指出了这些担忧，并提出了这样一种观点，即伴有显著严重抑郁发作与焦虑障碍的情况下，使用AD是可以接受的。在所有其他情况下，除非心理治疗替代方案不可用或无效，或BZ不能充分缓解症状，可仔细评估AD的治疗。为了更好地评估这个问题，应进行直接比较不同阶段AD和BZ的研究。

大多数焦虑症患者需要长期治疗以防止疾病复发。长期治疗的两个关键问题是药物的耐受性和戒断症状。药物相关的不良事件是过早停止治疗的最常见原因，尤其是 SSRI。然而，不仅AD的突然停药会引起严重的停药症状，AD缓慢和超缓慢的减药也会出现这种情况。对于半衰期不长的药物尤其如此。因此，良好的耐受性对于长期治疗至关重要。在20世纪90年代和本世纪初出现的几乎所有有关BZ治疗用途的出版物中，都提到了长期使用BZ后的依赖性和停药期间难以控制戒断症状。确实，在BZ和AD停药后，PD患者出现了严重的停药症状，包括癫痫发作。

考虑在治疗焦虑障碍时，AD的反应率和缓解率非常低。在一项使用舍曲林治疗的社交焦虑障碍患者的试验中，发现缓解率（13%）和反应率（32%）低。然而，这些结果并未进入舍曲林成为社交焦虑障碍一线治疗的讨论中。此外，对焦虑障碍的药物治疗在停药后几乎会自动复发，即使在AD治疗1年后亦是如此。因此，心理治疗应被视为焦虑障碍治疗的一线证据，并应独立于药物选择进行治疗。

由于目前的焦虑障碍治疗指南尚未得到对照临床试验的支持，因此，人们对焦虑症一线药物的证据质量提出了质疑，特别是是否有数据表明BZ应该被认为是更糟糕的和二线治疗焦虑症的药物。Dubovsky和Marshall所提供的综述提高了我们对BZ处方的理解，并证实了现有证据不支持在治疗焦虑症时偏向 SSRIs 而不是 BZ 的处方模式趋势。因此，也许是时候重新评估BZ在焦虑障碍长期治疗中的应用了。一些患者可能会受益于 BZ 作为一线治疗。与其对 BZ 的使用施加限制，不如对它们的使用适应症进行彻底评估。

参考文献

Nardi A.E. Quagliato L.A. Benzodiazepines Are Efficacious and Safe for Long-Term Use: Clinical Research Data and More than Sixty Years in the Market. Psychotherapy and Psychosomatics (IF 17.659) Pub Date: 2022-05-31, DOI:10.1159/000524730

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