单体药理-中科院一区:复旦团队揭示绞股蓝皂苷对TMAO相关疾病(脑病等)治疗机制

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【写在前面】：本期推荐的是由复旦大学药学院、上海医药工业研究院药理评价研究中心等研究团队合作近期发表于Pharmacological Research(IF8.739）的一篇文章，揭示胆碱-TMA-TMAO的代谢途径：绞股蓝皂苷的作用及其对TMAO相关疾病治疗的意义。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Unraveling the metabolic pathway of choline-TMA-TMAO: Effects of gypenosides and implications for the therapy of TMAO related diseases

三甲胺-N-氧化物（TMAO）已成为治疗中枢神经系统疾病、动脉粥样硬化和其他疾病的有希望的新治疗靶点。然而，它在大脑中的起源尚不清楚。绞股蓝可以减少高脂饮食引起的 TMAO 水平升高。但其有效的化学成分和具体作用机制尚未见报道。（背景）。研究证实，TMA比TMAO更容易穿透血脑屏障，MAO酶部分参与了脑内TMA的转化，进一步补充了胆碱-TMA-TMAO通路。基于上述代谢途径，利用微生物多样性、宏基因组学和脂质组学等多组学方法，证明绞股蓝皂苷降低血浆 TMAO 水平并没有作用于途径中的 FMO3 和 MAO，而是重塑了微生物群并影响肠道菌群中胆碱转化为 TMA 所需的三甲胺裂解酶。同时，绞股蓝皂苷干扰与TCA和脂质代谢相关的酶，从而影响TMAO和脂质代谢。考虑到磷脂酰胆碱和胆碱的双向转化，脂质代谢和TMAO代谢可以在一定程度上相互影响（结果）。总之，我们的研究揭示了长期使用绞股蓝皂苷降低血脂和保护神经系统之间的内在相关性，并解释了为什么绞股蓝皂苷被用于治疗脑部疾病，即使它们进入大脑的能力很差。为绞股蓝的临床应用和新药开发提供了理论依据（结论）。

图文摘要

【前言】

三甲胺-N-氧化物(TMAO)是一种小分子化合物，不仅存在于鱼、虾中，还存在于哺乳动物中。它主要由一些含有三甲胺结构的化合物代谢获得，如胆碱、肉碱、甜菜碱等，这些物质在红肉、蛋类和奶制品中含量丰富。这些化合物通过介导转运被小肠吸收，超过临界浓度的部分到达大肠，被肠道细菌分解为三甲胺（TMA）和二甲胺。TMA 进入血液并到达肝脏，在肝脏被黄素单加氧酶 3 (FMO3) 氧化为 TMAO。

绞股蓝是一种传统的中药。其化学成分复杂，与其药理作用密切相关。虽然一些研究表明它可以降低血浆中 TMAO 的水平，但其作用的化学成分和确切机制尚不清楚。绞股蓝皂苷是绞股蓝的皂苷成分，具有保肝作用，可通过改善小鼠非酒精性脂肪肝的肠道微生物群来减缓其进展。在之前的研究中，有学者发现，绞股蓝可以通过调节脂肪生成和肠道菌群来降低 C57BL/6 J小鼠超重和胰岛素抵抗的风险。由此可见，绞股蓝的药理作用机制与肠道菌群密切相关。不仅如此，其皂苷还广泛用于治疗抑郁症]、神经炎 [和帕金森氏病并具有神经保护作用。因此，基于“肠-脑”轴，绞股蓝皂苷对肠道菌群代谢产物TMAO的影响值得进一步探索。

【结果部分】

1.TMA和TMAO可以穿透血脑屏障，FMO3和MAO可以催化TMA氧化成TMAO。

2.抗生素和酶抑制剂对血浆和脑中 D9-TMAO和 D9-TMA的影响。

3.绞股蓝皂苷可降低小鼠血浆 TMAO水平。

4.绞股蓝皂苷对FMO3和MAO的表达和活性没有影响。

5.微生物16S rRNA高通量测序结果。

6.绞股蓝皂苷通过重塑B/c小鼠的微生物群来抑制 TMA 的合成，从而减少 TMAO 的产生。

7.绞股蓝皂苷对肠道菌群中的三甲胺裂解酶和其他相关酶有抑制作用。

8.绞股蓝皂苷对脂质及其代谢途径的影响。

【结论与讨论】

在目前的工作中，我们的研究证实 TMAO 存在于CSF中，部分来自 TMAO 穿过 BBB 时的肝脏，部分来自大脑中 TMA 的 MAO氧化。 一系列研究实验阐明了胆碱-TMA-TMAO这一代谢途径。 此外，该研究进一步表明，降低血浆 TMAO水平的绞股蓝皂苷的作用可能是由于对肠道菌群中三甲胺裂解酶的影响。 同时，绞股蓝皂苷改变了一些与 TCA 和脂质代谢相关的酶，导致脂质变化。 换言之，脂代谢在一定程度上也受到TMAO代谢的影响，尤其是在绞股蓝皂苷的复杂调控下。 总而言之，我们的研究揭示了绞股蓝皂苷长期应用降脂和神经系统保护之间的内在关联，为绞股蓝皂苷的临床应用和新药开发提供了理论依据。

【福利时刻】

讲师简介：

博士后。博士期间赴香港浸会大学中医药学院进行一年半交流研究。主要从事中药药理学、代谢组学、网络药理学及生物信息学算法相关的研究，以第一及通讯作者发表学术论文20篇，SCI收录15篇（中科院二区以上14篇，三区1篇），总IF81.035，公开专利4项，授权1项。主持山西省研究生创新项目1项，参与多项国家自然科学基金，参编学术专著2部。