广州生物院朱强、罗爽团队CCS Chem.：手性磷酸催化的固有手性分子合成-新型手性配体平台

倚世科技冯女士13611755455（微信同号）

导读

手性分子的合成一直是合成化学的前沿研究领域，通常包括中心手性、轴手性、面手性以及螺旋手性。1994年，德国科学家Böhmer发现在杯芳烃分子骨架上引入不同的非手性基团后，此类大环化合物不具有任何的对称因子，呈现了整体手性。为了定义这种新型的手性因素，Böhmer提出了“Inherent Chirality”概念，即固有手性。在之后的发展中，固有手性这一术语被化学家广泛接受，并用于描述缺乏常规手性因素的大环分子和超分子。随着固有手性分子在手性识别以及不对称催化中的应用越来越广泛，高效获取光学纯固有手性分子的重要性日益增加，同时也成为了合成化学中的一项艰巨挑战。目前获取对映体单一的固有手性分子需要使用HPLC对消旋体进行拆分或通过与手性辅助剂形成非对映体来制备。然而这一方法效率较低且操作繁琐，难以满足目前对固有手性分子研究的需求。

近日， 中国科学院广州生物医药与健康研究院朱强 研究员和 罗爽 团队开发了一种使用手性磷酸诱导产生固有手性的方法，成功实现了固有手性氮杂环辛四烯 ( DDD) 的催化对映选择性合成，并开发了此类固有手性分子作为新型手性配体平台的应用。该项研究不仅为固有手性分子提供了高效的合成方法，同时也将推动此类分子在不对称催化领域中的广泛应用。文章链接 DOI: 10.31635/ccschem.022.202201901

图1. 手性磷酸催化的固有手性氮杂环辛四烯合成及其作为手性配体研究（图片来源：CCS Chemistry）

首先，作者使用[1,1'-联苯]-2,2'-二胺与苯偶酰作为模型底物对反应条件进行了筛选，并发现当使用 1a (1.1 equiv), 2a (1.0 equiv), ( R )-C18 (10 mol%) 在6 5 oC下以THF 作为溶剂时为最优的反应条件。同时，在手性配体筛选中发现螺环手性磷酸催化剂对该转化的手性控制较弱。

图2. 反应条件优化（图片来源：CCS Chemistry）

随后，作者对该反应进行了底物扩展。首先，苯偶酰的芳环取代基对反应的产率和对映选择性没有明显的影响，吸电子以及供电子取代基均能以较好的产率和高对映选择性得到目标产物。邻位、间位和对位取代的苯偶酰反应效果相当，没有显著差异。需要指出的时，尽管芳基甲基二酮能以9 5% 的产率得到目标产物，但没有对映选择性控制（ee值为0 % ）。这有可能是由于使用烷基代替芳基后空间位阻显著降低，因此无法通过空间位阻来实现手性控制而导致的（编者注）。吡啶杂环二酮同样能够进行高对映选择性转化，但产率有明显下降。进一步的对二胺底物进行拓展时发现，对位取代的二胺底物能以中等至好的产率得到目标产物且依然具有高对映选择性，但氰基官能团容忍度较差，产率仅为2 8% 。间位取代基能以高产率和高对映选择性得到目标产物。然而，邻位取代的二胺仅能以中等产率和6 0% 的ee值得到目标产物。

图3. 底物范围拓展（图片来源：CCS Chemistry）

紧接着，作者使用消旋的带有轴手性的6 - 位取代二胺作为底物进行了其动力学拆分。双氟取代、氢甲基取代以及氢萘基取代的二胺能以高产率和高对映选择性得到目标产物，然而对于双甲基、双溴以及双萘取代的底物仅能以中等产率和对映选择性得到最终产物。作者通过单晶衍射分析明确表征了产物的绝对构型。

图4. 动力学拆分研究（图片来源：CCS Chemistry）

进一步的，作者通过对光学纯的6 - 甲氧基取代的氮杂环辛四烯产物进行衍生化，合成了多种固有手性膦配体，并通过单晶衍射分析表征了其空间结构和绝对构型。

图5. 固有手性配体合成（图片来源：CCS Chemistry）

为了验证这种固有手性膦配体在不对称催化反应中的应用效果，作者进一步尝试了该配体在多种不对称转化中的应用，并发现均具有优异对映选择性控制，包括：铑催化的烯胺不对称氢化、铑催化的不对称1 ,4- 加成、钯催化的不对 Tsuji-Trost 反应以及钯催化的不对称烯丙基胺化反应 。作者还成功合成了固有手性氮杂环辛四烯膦配体络合的钯催化剂，并通过单晶衍射分析表征了其结构。

图6. 手性催化研究（图片来源：CCS Chemistry）

最后，作者通过理论计算合理化了固有手性控制来源，并提出了通过TS-2的CPA催化脱水步骤是对映选择性决定步骤和决速步骤。

图7. 理论计算研究（图片来源：CCS Chemistry）

总结：

中国科学院广州生物医药与健康研究院朱强 研究员和 罗爽 团队通过手性磷酸催化实现了固有手性氮杂环辛四烯( DDD) 的对映选择性合成，并成功将其作为一类新型的手性配体平台应用于多种不对称转化。这项研究不仅丰富了固有手性诱导模式，同时也将推动固有手性分子在新型不对称催化反应中的广泛研究和应用。