机器学习助力多维细胞因子动力组学展示抗原编码的T细胞活化

撰文丨我的闺蜜老红帽

随着定量技术的不断发展完善，通过分析多维度免疫响应机制来制定有效的免疫学治疗方案已经是大势所趋【1】。虽然可以有效提取免疫细胞的高维度信息，但是，免疫响应的时间进程仍旧不算清晰【2，3，4】。因此，这方面研究十分必要，举例来说，无论是在T细胞活化还是在T细胞耗竭过程中，PD-1的表达水平变化都是具有时间依赖性的【4】。

另外，不同配基/抗原刺激可以引起免疫响应，并合成特异性的单克隆抗体。换句话说，通过前馈机制，下游特异性免疫响应驱动可以编码不同刺激的T细胞活化【5，6】。2022年5月19日，来自美国国家癌症中心的Grégoire Altan-Bonnet 和Paul François研究组在Science上发表题为Universal antigen encoding of T cell activation from high-dimensional cytokine dynamics 的文章，系统研究了高维度细胞因子动力学数据与抗原编码的T细胞活化之间的关系。

首先，作者通过机器人自动获取了高精度、多维度T细胞活化动力学数据，并且通过机器学习的方法【7】获得了动态编码信息【8，9】。作者重点关注T细胞对抗原的响应。根据T细胞的响应情况，可以将抗原分成三组：非激动剂、弱激动剂和强激动剂；而根据其对胸腺T细胞发育的影响，也可以分为三组：忽略、正向选择和负向选择【10】。上述事实有利于区分抗原性质，从而可以预测T细胞对病毒或肿瘤的清除效果，但是，仅仅从抗原序列开始，预测结果仍不算理想。抗原应该被绝对定性，因为高水平的弱激动剂抗原与低水平的强激动剂抗原并不能简单画等号【11，12，13】。

作者还检测了在不同抗原活化T细胞过程中，各细胞因子的动力学特征。作者搭建了连接高通量数据处理系统的自动化细胞培养平台【14】，可以在不同时间点实时检测细胞因子浓度和单细胞活化标签。作者检测了小鼠CD8+T细胞的T细胞受体所特异识别的一系列抗原，发现了多种细胞活化以及细胞因子选择模式。

为了深入探讨免疫活化过程，作者通过机器学习将上述动力学数据进行分析归类。作者将五维细胞因子时间进程分析数据并入二维轨道，并且运转良好。作者将这一信息称之为“抗原编码”，用以展示T细胞的响应是如何与抗原特征相对应的。再下来，作者把数学模型提升到抗原编码的生物学高度。作者将上述细胞因子数据与四参数方程进行拟合，发现二者具有很强的相关性。也就是说，一个参数足以表征一维特征。

作者还研究了在不同免疫背景下的抗原编码情况。在下述情况，包括原初和预活化T细胞、不同抗原递呈细胞、不同小鼠转基因TCR的T细胞、人类T细胞以及表达不同抗原的肿瘤细胞，作者所构建的模型都可以很好的解释和拟合。另外，作者还分析了小分子化合物，包括小分子药物抑制剂、细胞因子以及抗体，是否可以影响细胞因子动力学数据。作者发现，大部分小分子对细胞因子动力学数据是不会造成干扰的，但是，固有免疫信号活化和细胞因子信号抑制这两种情况下，上述动力学模式变化较大。最后，作者还研究了靶向CD19的CAR-T细胞情况。作者发现，CAR-T细胞的细胞因子动力学模式与正常T细胞类似。

综上所述，作者整合了机器学习技术和自动化平台，用以实时监测和系统建立CD8+T细胞活化模型。高维细胞因子动力学数据在抗原特异性层面可以压缩到低维，这也被作者称之为“抗原编码”。作者通过抗原编码构建了T细胞免疫活化模型，并通过这一模型，作者确定不同种类抗原可以依法不同的T细胞响应。作者还在不同免疫背景下，包括小分子药物干扰和CAR-T细胞，确定了抗原编码情况。作者这些工作为深入建立免疫响应模型以及预测免疫治疗手段提供了理论依据。

文章来源：

https://doi.org/10.1126/science.abl5311

制版人：十一

参考文献

1. S. Farkona, E. P. Diamandis, I. M. Blasutig, BMC Med. 14, 73 (2016).

2. P. Gueguen et al., Sci. Immunol. 6, eabd5778 (2021).

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4. M. Singer et al., Cell 166, 1500–1511.e9 (2016).

5. S. S. Shen-Orr, R. Milo, S. Mangan, U. Alon, Nat. Genet. 31, 64–68 (2002).

6. N. Tishby, F. C. Pereira, W. Bialek, The information bottleneck method. arXiv:physics/0004057 [physics.data-an] (2000).

7. B. C. Daniels, I. Nemenman, Nat. Commun. 6, 8133 (2015).

8. M. Behar, D. Barken, S. L. Werner, A. Hoffmann, Cell 155, 448–461 (2013).

9. N. Nandagopal et al., Cell 172, 869–880.e19 (2018).

10. M. A. Daniels et al., Nature 444, 724–729 (2006).

11. M. Łuksza et al., Nature 551, 517–520 (2017).

12. D. Zehn, S. Y. Lee, M. J. Bevan, Nature 458, 211–214 (2009).

13. P. François, G. Altan-Bonnet, J. Stat. Phys. 162, 1130–1152 (2016).

14. S. Achar, G. Altan-Bonnet, “plateypus” (2021); https://doi.org/ 10.5281/zenodo.5759171.

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