高天明院士团队报道星形胶质细胞在海马神经发生和记忆的调节机制

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在成体海马体中，新的功能性神经元在整个生命过程中不断产生，且这些神经元在学习和记忆中发挥重要作用。星形胶质细胞对成体海马神经发生（adult hippocampal neurogenesis，AHN）起重要的调控作用。然而，关于星形胶质细胞如何接受和响应外部信号来调节AHN仍知之甚少。

同时，已有研究表明星形胶质细胞上表达毒蕈碱受体，但星形胶质细胞是否通过胆碱能毒蕈碱1受体（Chrm1）信号作用于AHN也不清楚。

5月12日，南方医科大学基础医学院高天明院士和杨建明博士研究团队在Biological Psychiatry 发表论文，表明星形胶质细胞通过Chrm1介导成体海马神经发生和记忆的胆碱能调节。

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DG中星形胶质细胞Chrm1调节神经干细胞(NSCs)存活和神经元分化

首先，确定Chrm1特异性表达在星形胶质细胞中，且在海马DG中通过Chrm1激动剂和拮抗剂结合钙成像确定星胶Chrm1的功能响应能力。成功构建了他莫昔芬诱导的星胶Chrm1条件敲除鼠，并验证了有效性[Fig.1]。

Figure 1

通过5-溴-2’-脱氧尿苷（Brdu）与特定神经元marker的免疫染色评估NSCs的命运。结果发现条件性敲除星形胶质细胞Chrm1（cKO）不影响NSCs的增殖，但是显著抑制了NSCs存活和神经元分化[Fig. 2]。

Figure 2

星形胶质细胞Chrm1敲除后损坏新生神经元成熟与整合

为了进一步研究星胶Chrm1敲除是否影响新生神经元的成熟和整合，作者注射逆转录病毒（RV）以标记DG中的新生神经元。结果发现，cKO小鼠总树突长度更短，树突复杂性和树突棘密度更低[Fig.3B-D]，这意味着神经元成熟受损。

总之，形态学和电生理结果都表明敲除星胶Chrm1后损害了新生神经元的成熟和整合。

Figure 3

星形胶质细胞Chrm1调节BDNF分泌

为了进一步探究星胶Chrm1影响AHN的机制，作者首先检测了由星胶分泌能影响神经发生的分子。结果发现敲除星胶Chrm1后显著减少了BDNF mRNA的表达而对其他因子没有影响[Fig.4A]，且进一步证明是源于星胶的BDNF水平降低[Fig.4D-H]。

总之，星形胶质细胞Chrm1调节BDNF分泌，并可能通过BDNF信号调节新生神经元的发育。

Figure 4

DG中过表达星形胶质细胞Chrm1通过BDNF-TrkB信号挽救cKO鼠中AHN损伤

紧接着，确定星胶Chrm1过表达是否可以逆转由Chrm1缺乏引起的AHN损伤。结果发现，在cKO鼠中过表达星胶Chrm1能挽救NSC存活的损伤但不影响神经元分化[Fig.5D-H]。同时，也能增加cKO鼠中新生神经元总树突长度和树突复杂性[Fig.5I-L]。

总之，过表达星胶Chrm1能改善由敲除星胶Chrm1所引起的AHN损伤。

Figure 5

然而，这种效应能被ANA-12所阻断（ANA-12能够特异性抑制BDNF受体TrkB），表明BDNF/TrkB信号通路是星胶Chrm1调节AHN的基础[Fig. 6]。

Figure 6

DG中星形胶质细胞Chrm1调节情境恐惧记忆

最后，敲除星胶Chrm1是否会影响小鼠行为呢？作者通过条件恐惧测试以评估小鼠的学习和记忆能力。结果表明，cKO小鼠情境依赖记忆受损，而过表达Chrm1则会显著增加情境恐惧训练的freezing时间，这表明DG中星胶Chrm1对情境恐惧记忆十分重要[Fig.7]。

Figure 7

总 结

总结全文，星形胶质细胞中Chrm1的基因敲除导致DG中神经干细胞存活和神经元分化的缺陷以及新生神经元的成熟和整合受损。星形胶质细胞Chrm1通过BDNF信号通路介导的AHN调节。此外，星形胶质细胞中的Chrm1敲除会损害情境恐惧记忆。

重要的是，AHN和记忆损伤能被DG中星形胶质细胞Chrm1的过表达所挽救。这些结果表明星形胶质细胞通过Chrm1介导AHN和记忆的胆碱能调节。

参考文献

Astrocytes Mediate Cholinergic Regulation of Adult Hippocampal Neurogenesis and Memory through M1 Muscarinic Receptor DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2022.04.019

编译作者：凌晨一点半（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）