小分子药物该如何突破血脑屏障？

小分子药物该如何突破血脑屏障？
图2. 小分子在血脑屏障间的交换机制表2. 可以穿透血脑屏障的小分子化合物的物理化学性质范围2.1 增加血脑屏障通透性或降低外排率的策略图4.克唑替尼引入氟乙基增加了克唑替尼的亲脂性Brand等人通过对高通量筛选结果进行优化，开发了先导化合物3 (DDD85646)。化合物3对N -肉豆荚酰转移酶(NMT)具有较强的抑制活性，是治疗由布氏锥虫引起的非洲人锥虫病(HAT)的一个很有前途的药物靶点，但不能穿透血脑屏障(Kp<0.1)。研究人员发现3的大脑暴露量较低与较高的tPSA(89Å2)和较低的亲脂性(cLogP=1.79)有关，因此设计合成了一系列化合物3的衍生物，旨在提高血脑屏障的穿透性，其中化合物4的tPSA和cLogP得到明显改善。进一步改造以提高亲脂性，化合物5表现出明显的抑制活性、良好的微粒体稳定性和显著提高的血脑屏障穿透性（见图5）。图10. M4 PAMs:降低HBD，提高血脑屏障穿透。(a)大鼠Kp、uu浓度为0.20 ~ 0.25 mg/kg (iv)。(b)大鼠Kp、uu浓度为0.1 ~ 0.2 mg/kg此外，在Pollastri及其同事优化用于人类非洲锥虫病的吡唑[1,5-b]吡嗪支架时，羟基阻碍了化合物20进入大脑。化合物21在药代动力学研究中表现出较快的杀虫活性和较好的BBB穿透力（图11）。图11. 布氏锥虫抑制剂:降低HBD以提高血脑屏障穿透。大鼠Kp用10 mg/kg (ip)测定Erlotinib(32)是第一代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)之一，广泛用于EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。在近60%的胶质母细胞瘤(GBM)肿瘤中，表皮生长因子受体发生突变并扩增。然而，由于没有足够的脑内暴露，几乎所有的EGFR抑制剂都未能改善胶质母细胞瘤患者的预后。因此，开发高血脑屏障穿透性的新型EGFR抑制剂是十分必要的。最近，Bruno和他的同事利用具有相同烷基链的五元杂环取代亚胺醚的策略来获得更多关于药效团特征的信息。磷酸二酯酶4D(PDE4D)催化cAMP的分解，这是记忆形成的关键步骤。在先导化合物35(GEBR- 7b)和PDE4D晶体结构的对接和分子动力学模拟中，亚胺醚部分在形成一个广泛的、稳定的、直接的、以及水与PDE4D催化位点的H键相互作用。杂环插入降低了分子的柔韧性，产生的构象较少。在药代动力学分析中，化合物36被迅速吸收并到达大脑。与35相比，36的BBB穿深明显增加。Koriyama及其同事最近公布了β位点淀粉样前体蛋白切割酶1 (BACE1)抑制剂的开发，β位点淀粉样前体蛋白切割酶1(β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme1, BACE 1)抑制剂可以阻断淀粉样β多肽(amyloidβ peptides, Aβ)合成的限速步骤。Aβ积累可能与阿尔兹海默症发病有关。抑制BACE 1有延迟甚至预防AD进展的潜力。磷酸二酯酶10A(PDE10A)抑制剂是一种催化环磷酸腺苷(cAMP)和环鸟苷(cGMP)水解的双底物PDE，在其设计中，两个相似的结构在血脑分布上表现出了巨大的差异。研究人员在体外评估TgCPL抑制剂40和41，以确定它们是否是P-gp的潜在底物。化合物41的高ER表明其在体脑暴露较差。作者将这一缺陷归因于41中碱性胺的存在。简化结构使它更容易通过血脑屏障，放弃化合物的部分结构降低分子量、HBD和tPSA。药物化学家做了大量的尝试，以去除对结合作用最小的碎片。合成中间体有进一步改良的潜力。因此，在中枢神经系统药物的发现与设计过程中，引入额外的片段需要特别注意，比如杂原子、HBD、碱性或大分子量的基团。VU0483253(48)是一种毒蕈碱乙酰胆碱受体亚型5(M5)的负变构调节剂，研究人员旨在通过结构修饰改善其药代动力学，并保持高选择性和高CNS穿透。改造得到的化合物49消除半衰期非常短(t1/2<30分钟)，活性没有增强，血脑屏障穿透也降低了。这可能是由于环丁基(甲基)氨基的引入，使分子量、tPSA和pKa同时增加。直接在氯的邻位引入一个甲基得到的VU6008667(50)在大鼠中的t1/2降低了约35倍(t1/2=2.3h)，同时保持了适宜的活性和良好的中枢神经系统穿透。2.2 利用载体介导的转胞吞作用《Drug transporters at the blood-brain barrier》 DOI:10.1039/9781782623793-00151另有研究人员设计并合成了一种LAT1介导转运的六氢烟酸前体药物。化合物53提高了六氢烟酸的血脑屏障穿透能力，并表现出抗癫痫活性，有效地抑制了神经元和胶质γ-氨基丁酸(GABA)的摄取。六氢烟酸和53以15mg/kg剂量给药30分钟后，六氢烟酸组小鼠脑内未检测到六氢烟酸，而化合物53组小鼠脑内释放六氢烟酸的浓度为450nmol/g，大大增强了六氢烟酸的转运。L-抗坏血酸(AA)也被报道为促进脑药物传递的载体。大脑中有两种转运蛋白可以转运AA。葡萄糖转运体1(Glucose transporter 1, GLUT1)可以运输AA的氧化形式，而Na+依赖的维生素C转运体(Na+-dependent vitamin C transporter,SVCT2)则直接将AA转运到大脑。布洛芬的前体药物55可以通过AA相关的转运体运输，具有良好的血脑屏障穿透能力，摄取效率是布洛芬的3.16倍。然而，这种策略并不都是成功的，前体药物不稳定，在外周循环中分解或不能在大脑中水解成母体药物都会导致大脑中的母药浓度不能得到显著增加。例如，研究人员连接阿魏酸和氨基酸残基得到前药56，56有效地与LAT1结合并穿过血脑屏障。但阿魏酸的脑暴露水平没有明显改善，研究人员发现，这是由于化合物56难以水解成母体药物导致的。因此，存在着与前药不同的另一种设计思路。递送物与分子结合而不影响靶点的活性。这种策略的优点是不需要考虑前药的稳定性和水解。例如，messseguer和同事合成了一个与内源性营养素有关的CR-6衍生物库，其中氨基酸化合物57对大脑的影响最大。CR-6支架的结构改造并不影响图书馆成员的保护作用。前药57和母药CR-6的剂量均为0.2 mmol/kg。1小时后，前药组Cbrain为15.8 nmol/g，大约是CR-6组大鼠的4倍。2.3 中枢神经系统的特殊结构靶向另有研究人员开发了一种具有“锁定”功能的脑靶向AA前体药物。布洛芬前体药物由AA载体传递，并与二硫胺传递系统结合。前药60在空气中稳定，易于保存。一旦进入中枢神经系统，它可以被二硫还原酶还原，然后环闭合生成噻唑，化合物61不能通过血脑屏障运送到脑外。61再通过水解释放活性药物，发挥治疗作用。《Drug transporters at the blood-brain barrier》 DOI:10.1039/9781782623793-00151

中枢神经系统疾病药物作用途径

中枢神经系统疾病是指影响大脑(Brain)或脊髓(Spiral cord)结构或功能的一组神经障碍，主要包括神经退行性疾病、功能性紊乱、结构性障碍、中枢神经系统感染和脱髓鞘疾病。提到中枢类疾病，其实每个人都能说上几个，最为人所知的有老年痴呆症(又叫阿尔茨海默症(Alzheimer's disease，AD))、帕金森症(Parkinson's disease，PD)、抑郁(Depression)、精神分裂症(Schizophrenia)、癫痫(Epilepsy)、中风(又叫脑卒中，Stroke)，还有在肿瘤领域经常能听到的原发性脑瘤和脑转移(Brain metastasis)等。

据联合国卫生组织估算，目前全球约有1/6的人口受到神经疾病的困扰。中国CNS药物的销售收已由2015年的1440亿元增至2019年的2043亿元，年复合增长率为9.1%，预计2020年至2024年将以4.6%的年复合增长将进一步增长。

而在中枢神经系统药物的开发过程中，药物分子需要进入脑，主要通过以下途径：一是被动扩散，大部分小分子化合物都是通过这一途径透过BBB从而实现入脑，但其可能受主动外排的限制；

二是通过细胞间隙入脑，该方式通常只能对一些极性低分子量的化合物适用；

三是由脑内皮细胞表达的转运蛋白介导的摄取；

四是由脑内皮细胞表达的受体蛋白介导的转运。

血液和大脑之间形成的可渗透血脑屏障(BBB)有效地阻止了98%以上的小分子药物和几乎100% 的大分子药物在大脑中发挥治疗作用。

《Getting into the brain: liposome-based strategies for effective drug delivery across the blood–brain barrier》

虽然已经设计了许多新的大分子药物给药方法来辅助运输，但小分子药物占了临床使用的绝大多数中枢神经系统药物。今天我们给大家分享的是中国药科大学的孙昊鹏团队总结了近年来修饰小分子结构以提高药物血脑屏障透过率的策略，回顾了过去五年来试图改变小分子以增加大脑暴露的研究。药物化学家通过改善扩散，降低外排，使小分子更容易穿过血脑屏障。

血脑屏障生理组成及药物递送策略

02

小分子药物的血脑屏障透过机制和策略

1895年埃尔里希博士在研究染料时意外发现了“血脑屏障”现象，他与其学生埃德温·戈德曼将蓝色染料通过静脉注入动物体内后发现，除了大脑外几乎所有器官都变成了蓝色。随后其他科学家于1900年也观察到了类似的现象，并首次提出了 “血脑屏障”这一概念。

血脑屏障BBB是一层脑内血管内皮细胞组成，经由周细胞，星型胶质末端和基底膜等结构紧密包裹着，具有高跨内皮电阻和低细胞旁及细胞间通透性的结构（见图1）。

图1.血脑屏障

其中内皮细胞是血脑屏障的主要结构，中枢药物必须透过内皮细胞才能进入脑细胞。除内皮细胞与星形胶质细胞等形成的物理屏障外, 血脑屏障还包括各种酶与转运体形成的生化屏障。血脑屏障通透机制包括被动扩散、主动转运和外排转运等。被动扩散是小分子药物进入大脑的主要方式(见图2)。

根据BBB的生理结构，其实比较容易推出入脑小分子化合物的一些基本理化性质要求，比如亲脂性高、分子量不能太大、电负性低等，这些特性都是为了保证药物分子能较为容易地自由透过BBB。曾有科学家总结了48个CNS和45个非CNS小分子化合物的理化性质方面的区别，可看到脂溶性、氢键供体数以及可旋转键数上两类化合物有显著性区别，脂溶性方面CNS药物对比非CNS类更高。同时，与理论相符的是CNS药物的渗透性更高，是P-gp(P-glycoprotein，P-糖蛋白)底物的概率也更低(见表1)。本文中作者总结的重要参数如表2。

表1. BBB理化性质对CNS类药物的影响

为了更好指导CNS药物设计，科学家开发了许多方法用来评价小分子的BBB渗透能力，如通过基于理化性质的计算机模拟，体外BBB渗透性预测方法，体内实验测定脑内药物比率等方法进行探索。最终确立以下几种策略：

1. 增加血脑屏障通透性或降低外排率的策略(见图三）

2.利用载体介导的转胞吞作用

3. 中枢神经系统的特殊结构靶向

以下是对三种策略的介绍以及举例：

图3. 增加血脑屏障通透性或降低外排率的策略示意图

在最近几年中，优化药物分子理化性质以提高其血脑屏障通透性以及降低外排率仍是增加脑暴露水平的最广泛、最有效手段。总的来说，提高药物分子血脑屏障通透性以及降低外排率的常用策略有：增加化合物亲脂性，减少氢键供体，删除或替换带负电的原子以降低tPSA，去除碱性基团以降低pKa，以及引入受约束的构象提高分子刚性。

2.1.1

增加亲脂性

亲脂性定义为非电离化合物在两个不相容相(如正辛醇和水/缓冲液)中处于平衡时的分配系数，化合物在脂类、油或非极性溶剂中的溶解度即亲脂性。是第一个被发现与CNS渗透密切相关的参数。通过改善亲脂性，可以增强药物的血脑屏障穿透，因此增加亲脂性也成为CNS类药物改造的主要方向。在结构优化中，常用的提高亲脂性的方法是引入氟原子。氟在特定情况下增强亲脂性，同时通过占据氧化代谢的位点提高代谢稳定性。此外，由于氟的体积小，很容易并入结构中，一般不会破坏化合物的空间构象。例如，间变性淋巴瘤激酶(ALK)是具有ALK基因融合或激活突变的癌症的一个有吸引力的治疗靶点。一种广泛使用的alk抑制药物，克唑替尼(crizotinib 1)，已经被证明由于不能跨越血脑屏障，对癌症CNS转移瘤的活性较差，通过引入氟乙基增加了克唑替尼的亲脂性，血脑屏障通透性有所提高。注射5分钟后，[18F]氟乙基克唑替尼(2)的%ID/cc为6.6，而限制在血管腔内的示踪剂的预期值仅为0.2%ID/g，2可能具有更好的治疗潜力(见图4)。

图5. 锥虫NMT抑制剂:增强亲脂性以增强血脑屏障穿透

2.1.2

减少氢键供体

在最近的研究中发现降低HBD(Hydrogen Bond Donor)的容量是提高血脑屏障穿透率最常用的药物设计策略之一。例如，Sakai等人用3-氯吡啶嗪取代5-氨基嘧啶6，获得成纤维细胞生长因子(FGF)受体调节器7，改善了脑暴露[总脑-血浆分配比(Kp) = AUCb/AUCp]，降低了磷脂中毒的风险。调制剂7可能有潜力模仿基本FGF的生物活性，如神经保护和细胞增殖活性，显示出作为治疗神经退行性疾病的有益药物的前景(图6)。

图6. FGF受体调节剂:降低HBD以提高血脑屏障穿透

近年来，基于结构的药物设计在药物化学研究中得到了广泛的应用。有效和高评价的结构修改是基于虚拟对接或共晶体结构，而不是随机尝试。

利用共晶体结构作为指导，藤森和他的同事们探索了化合物8的氢键受体(HBAs)和HBDs的去除，这些氢键受体和HBDs没有与ALK活性位点形成必要的相互作用。正如预期的那样，去除其中一个HBA以获得化合物9显著抑制了MDR1的外排，表明大脑暴露有很大改善。当氧原子被甲基屏蔽后，MDR1的外排比进一步降低。作者宣布，10可以作为一种有价值的体内工具，用于阐明ALK在中枢神经系统疾病(如认知障碍、焦虑和抑郁)中的作用(见图7)。

图7. 降低HBD，提高血脑屏障穿透

diighe等报道，11和12的分子内氢键隐藏了极性羟基和叔胺基团，其渗透率高于无分子内氢键的13。化合物11和12具有有效的Aβ42纤维性抑制和良好的膜通透性，被认为是治疗AD的有前景的多功能药物(见图8)。

图8. Aβ42纤颤抑制剂:降低HBD以提高血脑屏障穿透

反之，即增加HBA的数量，可能有助于开发高外周选择性药物。KCNA5(KV1.5)基因编码的IKur在心房复极中起重要作用。5-苯基- n-(吡啶-2-甲基)-2-(嘧啶-5-基)喹唑啉-4-胺14是一种有效的IKur电流阻滞剂，是一种潜在的安全的维持正常窦性心律的药物。然而，高脑暴露的化合物14有潜在的中枢神经系统副作用在引入氢键供体后，Finlay和同事发现化合物15具有低脑暴露，同时保持IKur当前阻滞剂的体外效力和选择性谱(图9)。

图9. IKur电流阻断剂:加入HBD以减少血脑屏障穿透

在过去的五年中，许多药物化学家使用过清除HBD，提高血脑屏障穿透能力。Lindsley和同事替换了毒毒菌乙酰胆碱受体亚型4 (M4)正变构调节因子(PAM)先导化合物16的磺胺基部分，并进一步取代了酰胺连接子。化合物17 (VU6002703)是一种有效的M4 PAM (hM4 EC50 = 600 nM)，具有良好的CNS药物潜力(Kp,uu = 0.74)(图10)。

Lindsley的研究还报道了他们开发另一种M4 PAM支架的努力，该支架基于6-氟-4-(哌啶-1-基)喹啉-3-碳腈核心。化合物18 (VU0619856)代表了M4场(hM4 EC50 = 897 nM)的一个令人兴奋的新化学型，但显示少量的脑暴露。此外，使用这种方法，去除二级酰胺H键供体可提高m4 PAM的功能效价和增强CNS渗透19。

2.1.3

减少tPSA

tPSA定义为分子中极性原子表面的总和，与分子中极性原子数有关，是预测分子输运性质的重要参数之一，影响血脑屏障通透性、药物代谢、外排等。中枢神经系统药物tPSA值一般较低 (tPSA<90 Å2)，降低tPSA为改善大脑暴露提供了可行性。 Kynurenine单加氧酶(KMO)被认为是治疗亨廷顿病(HD)的理想药物靶点。抑制KMO有望减少HD中涉及的有毒代谢物3-羟基kynurenine和喹啉酸。Rover等报道的22(Ro-61- 8048)是一种KMO抑制剂，对大脑的作用较差。Isobe等人提出原因是高tPSA(tPSA = 160 Å2)。从化合物库中筛选出具有相同双异芳基磺酰胺类化合物的化合物26具有较强的抑制活性和tPSA (tPSA = 80.3 Å2)。在对化合物26的SAR探测中，可以清楚地观察到tPSA与BBB穿透之间的关系(表3)。化合物29的疗效为单纳摩尔水平，且脑暴露程度适中。降低tPSA是提高血脑屏障渗透的有效策略。表3. tPSA与KMO抑制剂Cbrain/Cplasma的关系

弓形虫组织蛋白酶L(Toxoplasma gondii cathepsinL, TgCPL) 是治疗寄生虫感染的潜在靶点。先导化合物30是人组织蛋白酶L(human cathepsin L, HsCPL)的抑制剂，其tPSA值(97.6Å2)较高。研究人员试图去除一些不关键的极性原子，以减少总tPSA。例如，酰胺的羰基转换为常用的电子等排体三氟甲基，化合物31显示出对弓形虫的高效活性和良好的血脑屏障穿透性（图12）。

图12. CPL抑制剂:降低tPSA以提高血脑屏障的穿透

2.1.4

增加分子刚性

中枢药物通常具有较强的刚性，表现为多环体系和少量可旋转键。分子的柔性可以用环外直链的数量和可旋转键(Rotatable Bonds, NRB)的数量来表征，首选范围是2-4个环外直链和1-4个可旋转键。几种类药性刚性片段应用广泛，例如，苯并氮杂卓是许多中枢神经系统药物(如地西泮、加兰他明和氯卡色林)中常见的骨架。

研究人员猜想厄洛替尼的大脑穿透能力差与结构中灵活的烷基醚尾部有关，导致NRB(10)较大和tPSA(75Å2)较高。闭合烷氧基链，形成一个1,4-二氧六环，融合到喹唑啉骨架上，得到了化合物33，NRB(2)减少，tPSA(56Å2)降低。与厄洛替尼相比，化合物32的血脑屏障穿透率提高近10倍(Kp,uu=0.491)。进一步引入卤原子，JCN037 (33)的脑暴露量进一步增加(Kp,uu=1.30)，在体内和体外均显示出有效的活性。

2.1.5

减小pKa

降低pKa也是提高血脑屏障穿透最常用的药物设计策略之一。许多研究者已经注意到外排（ER）对血脑屏障穿透的阻碍，并试图通过降低pKa来解决这一问题。

如下图所示，先导化合物为37与化合物6作为两个相似的结构，都是FGF受体调节器，但降低碱度可能有助于避免P-gp识别。

化合物38的P-gp外排水平高(在MDCK细胞中ER=52)。分析表明pKa<8的化合物不太可能是P-gp底物。化合物38的pKa为9.0。通过合理设计，降低pKa，JNJ-54861911 (Atabecestat, 39)活性保持不变，ER值降低，在大脑中的外排减少。

2.1.6

多因素调控

事实上，单个参数的变化不能满足预期的要求，或会导致其他重要特性的恶化，如活性和药代动力学参数。研究人员控制了多个参数组合的策略，以平衡血脑屏障穿透和其他性能。

Chen等人试图优化化合物42 (LY2881835)，这是一种游离脂肪酸受体1[FFAR1，也称为G蛋白偶联受体40 (GPR40)]激动剂，担心其对中枢神经系统的渗透。GPR40是2型糖尿病的一个极好的靶点，因为它通过两种机制调节葡萄糖稳态，即葡萄糖刺激的胰岛素分泌和肠促胰岛素分泌。然而，GPR40也可能与抗伤害感觉、成人神经发生和神经血管退行性病变有关，化合物42有一定的CNS暴露(Cbrain/Cplasma = 0.14)。此外,42显示高间隙体外(t1/2 = 18分钟在人类肝微粒体,在鼠肝微粒体和t1/2 = 2分钟)和短半衰期体内(t1/2 = 1.3 h)。探索atmultiple结构网站后,研究发现,羰基替代tPSA增加和减少LogP。

Chen等人发现化合物45是一种μ-阿片受体(MOR)/κ-阿片受体(KOR)激动剂111特别是，化合物45不是吗啡类结构，为开发一种小分子阿片类受体激动剂提供了机会，但不伴有副作用。化合物45的一个合成中间体表现出较弱的MOR激动活性，被确定为开发一系列具有MOR激动活性的N-(1,2,3,4-四氢-1-异喹啉基甲基)苯甲酰胺的先导化合物。最后合成了含甲胺类似物的对二甲基苄基酸酰胺(46)和对二氯苯酶酰胺(47)。表现出较强的活性，EC50值为10 nM。此外，类似物46和47的脑浓度分别是45(分别为7424.0和11696.0 ng/g)的约5倍和8倍。

载体介导的胞吞作用近年来也受到了越来越多的关注，一些必需营养物质，如葡萄糖和氨基酸，需要借助载体介导的胞吞作用才能到达大脑。通过连接可被转运蛋白识别的片段设计成前药，低扩散水平的药物被运输入脑内，然后通过有效的酶促生物转化释放活性分子。一种能将药物输送到大脑的有效前药应具备以下特点。

(1) 前药在外周循环中应具有足够的稳定性，使药物在进入大脑前能保持前药形式。

(2) 该结构必须被转运蛋白识别，与内源性营养素竞争。

(3) 前药应可以经过特异性水解，在靶位释放母体药物。

此外，还必须考虑安全性。借助载体介导的胞吞作用的化合物最显显著的特征是与营养物质的竞争。因此，此类结构设计策略应注意前药不应影响大脑对必需营养素的需求。

利用L型氨基酸转运体(L-Typeamino acid transporter, LAT1)进行前药的运输是最常见的设计。LAT1是一种跨膜异二聚体蛋白，由于大脑需要持续的氨基酸供应，LAT1在血脑屏障、神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中高度表达。临床上常用的几种氨基酸类药物和前药均通过LAT1转运，如左旋多巴(L-dopa)、加巴喷丁(gabapentin)、美法仑(melphalan)等。近年来，许多研究设计了LAT1介导的前药物。Puris和他的同事利用环加氧酶抑制剂酮洛芬的前药物设计了五种新合成的LAT1。经25 μmol/kg (ip)单次给药后，前药51和52能在小鼠脑内释放出合理浓度的母体药物。重要的是，前药物51 (Kp,uu = 0.13)和52 (Kp,uu = 0.35)释放的未结合母体药物的脑分布比酮洛芬本身(Kp,uu = 0.01)高10倍。

有一些非常新颖的结构设计策略可以将药物靶向大脑。靶向的本质上是一种“锁定”效应。具体来说，药物在全身血液中循环，并通过被动扩散或主动运输进入大脑。然而，交换机制是双向的，这意味着同时进行从大脑到血液的被动扩散或主动传输。具有特殊结构的分子可以被中枢神经系统中的微环境如各种酶转化，一旦进入中枢神经系统，就不能通过血脑屏障向外运输。具有“锁定”功能，前药的运输由双向变为单向，从而提高了大脑中活性药物的浓度。最近报道了基于donepezil的可生物氧化前药物。引入一个1,4-二氢吡啶环来取代多奈哌齐的哌啶部分。这种前药方法合理地屏蔽了氮上的正电荷。因此，前药58的1,4-二氢吡啶氮在生理pH下碱性不够，无法被质子化，但由于其良好的亲脂性，可以通过血脑屏障。一旦前药进入大脑，氧化还原酶介导的氧化还原激活步骤将1,4-二氢吡啶前药58转化为相应的吡啶药物59。在吡啶类药物59中存在一个永久性的正电荷，预计会在大脑中产生锁定效应。前药58在人血浆中具有良好的稳定性，并在各种轻度氧化条件下有效地转化回母体药物。

然而，在采用该策略的CNS药物开发过程中，应主要考虑毒性和安全性，因为与神经毒性1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)的形成有类似的机制。MPP+是由大脑中氧化的1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)产生的，这可能是PD.132的原因之一。化合物59体外无遗传毒性，小鼠LD50值较高。此外，化合物59在日常反复给药后未在脑内积累。

总结

本文综述了近五年来国内外优秀的药物化学研究成果。这些研究报告了通过小分子化合物的结构改变，有效改善了大脑对药物的接触。通过这些例子，可以发现结构与血脑屏障穿透的关系，并为中枢神经系统药物的修饰策略提供依据。此外，近年来研究方向与早期工作的不同以及思维和方法的发展可以为未来CNS药物的发现提供指导。

同样，在最近五年的文献中，改变物化性质是提高血脑屏障渗透率的一种有效且最常见的方法。由于小分子化合物通过被动扩散穿过血脑屏障，因此许多研究都集中在修饰分子的理化性质上。大量的实验结果证明，物理化学性质确实对血脑屏障渗透率有显著影响。在基于物理化学特性改善脑暴露的努力中，减少HBD被广泛应用。血脑屏障对HBD有非常严格的限制，含有的HBD>3通常不能越过BBB。而且，与其他结构修饰方法相比，替换或去除HBD对药物结构的影响较弱。此外，以tPSA、刚性和pKa为重点的转化也是有效的。中枢神经系统药物的改造策略中应该注意：

(1)加入极性原子以增加tPSA应谨慎进行。这不利于脑部药物的输送。

(2)应慎重考虑破坏环系或连接长取代基，因为柔性结构倾向于具有较低的血脑屏障穿透能力。

(3)引入新的结构片段，特别是具有杂原子、HBD、碱度或大MWs的基团，往往使化合物更难通过血脑屏障。在过去的五年里，引入亲脂基团的策略很少被使用。这是因为亲脂性是影响药物性能许多方面的一个重要参数。增加亲脂性会提高血脑屏障的通透性，但也会影响药物的成药性，尤其是通过水溶性差和代谢加快等特征。氟的掺入是结构优化中常用的方法。虽然亲脂性并不总是随着氟的取代而增加，但在特定结构中战略性地应用氟可以增强亲脂性，同时阻断药物氧化代谢的位置以延长半衰期。

近年来研究者在CNS药物发展过程中的另一个趋势是充分考察修饰对药物开发的许多方面的影响，而不仅仅局限于血脑屏障的穿透。化合物活性和药代动力学参数也很重要。几乎所有的研究人员都希望通过不断的尝试找到一种在活动、新陈代谢和大脑暴露方面表现良好的化合物。因此，有时进一步开发的首选化合物在某方面并不是最好的;相反，它应该在所有方面都被接受。基于结构的药物设计在这方面非常有用。通过共晶体结构或计算机模拟对接和分子动力学，可以分析出哪些结构单元对结合贡献不大。这些基团的修饰对化合物的活性影响不大，可以删除或替换。在保持构象的基础上，需要对活动的关键片段进行保留或修改。结构改造不仅是针对一种物化性质，而且是多种策略的组合。事实上，大多数研究使用两种或两种以上的方法来修改药物。此外，随着对血脑屏障生物结构的深入了解，外排作为一种非被动扩散的输运机制也引起了广泛关注。然而，目前在这一领域的探索还很少，这表明有必要深入了解大脑微环境，为设计提供创新和可行性。但在体内和体外评价化合物的血脑屏障渗透是一项困难的任务。虽然体内实验是可靠的，但毫无疑问，目前的体内评估都是劳动密集型的，需要耗费时间和资源。需要一种更简单、更快的方法来评估该化合物的血脑屏障穿透。计算机模拟在这方面似乎取得了不错的进展。MPO和BBB评分等算法已经开发出来。这些算法记录了大量已知分子的理化性质和血脑屏障穿透情况，并建立了两个参数之间的关系模型。此外，该算法可以根据血脑屏障的理化性质预测血脑屏障的穿透情况，为化合物的设计提供指导。不幸的是，计算机模拟的准确性经常受到质疑，所以得分只能提供一个参考。综上，新的中枢神经系统药物的开发依旧非常困难，但随着对中枢神经系统研究的不断深入，中枢神经系统疾病将被攻克，未来能有更多可供选择的中枢神经系统药物上市，为广大的患者带来福音。

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深圳晶蛋生物医药科技有限公司成立于2019年8月，致力于慢性肾病、抑郁症和恶性肿瘤等重大疾病的膜蛋白创新药物研发，立志成为全球极具创新力和影响力的企业，近日已完成近亿元Pre-A轮融资。

核心团队由哈佛大学、中科院上海药物所等多所顶尖科研院所和制药公司的博士组成，在膜蛋白抗原抗体、药物靶点结构解析、基于结构和人工智能的药物研发和药理学等领域的研发能力处于国际一流水平。

公司于2020年获得中国深圳创新创业大赛生物医药行业一等奖、2020年“科创中国”先导技术奖、第九届中国创新创业大赛全国优秀奖、科创中国科技创新创业大赛TOP10和粤港澳大湾区生物科技创新企业50强等奖项。

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参考文献：Baichen Xiong, Yuanyuan Wang, et al.Strategiesfor Structural Modification of Small Molecules to Improve Blood–Brain BarrierPenetration: A Recent Perspective.J. Med. Chem. 2021, 64, 18,13152–13173.