代谢胆汁酸的人肠道菌群以及抑制Th17的新型胆汁酸代谢产物

撰文 | 雪月

责编 | 兮

胆汁酸由肝脏中的胆固醇合成，在餐后分泌到肠道中帮助消化。未进入肝肠循环的初级胆汁酸进入大肠被微生物代谢，形成次级胆汁酸。初级和次级胆汁酸都能够调节宿主代谢以及宿主免疫反应。胆汁酸可以调控Th17和Treg的细胞功能（详见BioArt报道Nature | 胆汁酸次级代谢产物促进结肠组织Treg细胞产生；Nature | 胆汁酸代谢物调节Th17和Treg细胞分化；Nature | 微生物的胆汁酸代谢物调节宿主肠道特异Treg细胞的稳态）。初级和次级胆汁酸组合或者异石胆酸和异脱氧胆酸组合都可以调节Treg细胞分化。另一种石胆酸（LCA）的衍生物3-oxoLCA通过阻断RORgt来抑制Th17细胞分化。无菌小鼠体内不含有3-oxoLCA，这表明肠道菌群是产生该代谢物必需的。但是哪些共生菌可以产生3-oxoLCA，以及其与肠道疾病是否有关还未知。是否还存在其他次级胆汁酸可以调节Th17细胞也尚不清楚。

近日，来自哈佛医学院的A. Sloan Devlin团队在Nature上发表题为Human gut bacteria produce ΤΗ17-modulating bile acid metabolites的文章。本研究发现胆汁酸衍生物3-oxoLCA和iso-LCA都可以抑制Th17分化，并鉴定出了转化相关菌群和转化酶。

作者第一步是筛选出能够将LCA转化为3-oxoLCA的细菌。作者用UPLC-MS鉴定出了15名粪便中3-oxoLCA含量高的人，然后利用这15名个体的粪便样本进行细菌筛选。经过48小时培养并结合16SrRNA-seq，作者从238种细菌中筛选出了属于12个细菌属的细菌（Adlercreutzia, Bifidobacterium, Enterocloster, Clostridium, Collinsella, Eggerthella, Gordonibacter, Monoglobus, Peptoniphilus, Phocea, Raoultibacter, Mediterraneibacter），其中Gordonibacter pamelaeae P7-E3产量最高，Eggerthella lenta产量次之。作者将E. lenta的培养上清添加到体外Th17培养体系中发现人细菌E. lenta产生的3-oxoLCA可以抑制Th17体外分化。作者观察到在利用UPLC-MS检测代谢物时发现还有另外一种物质含量很高，最终鉴定为isoLCA。首先作者用isoLCA检测了其体外能够抑制Th17的分化。再者作者又用不含有SFB的小鼠给与SFB以诱导Th17，给与isoLCA处理小鼠组Th17数量明显下降，Treg则未受影响。用anti-CD3诱导小肠炎症模型也证明了在疾病模型中isoLCA仍然可以抑制Th17分化。LCA没有抑制Th17细胞的活性，而isoLCA 和 3-oxoLCA在结构上比较相似，接下来的分析作者发现isoLCA 和 3-oxoLCA都 能够抑制RORgt的转录活性。

接下来作者想要筛选出能够产生isoLCA的肠道菌群。最终作者鉴定出了15个细菌属，可以将3-oxoLCA 转化为 isoLCA，包括Bacillus, Bacteroides, Bifidobacterium, Catenibacterium, Enterocloster, Erysipelatoclostridium, Clostridium, Collinsella, Eggerthella, Gordonibacter， Lachnospira, Lactobacillus, Parabacteroides, Peptoniphilus, and Mediterraneibacter。这些数据也表明人肠道菌群之间存在协同作用。在体内一些细菌将LCA转化为3-oxoLCA，其他细菌则会将3-oxoLCA转化为isoLCA。作者接下来又致力于寻找细菌中代谢物转化的决定基因，作者发现E. lenta 中的3α-HSDH是将 LCA 转化为 3-oxoLCA所必需的，并且证明了体外3α-HSDH是抑制Th17也是必需的。而含有3α- 和 3β-HSDH活性的细菌会协同共同促进isoLCA的转化产生。作者还用体内实验验证了3α- 和 3β-HSDH是细菌产生这些代谢物所必需。

最后作者检测了菌群失调的IBD患者体内相关细菌的丰度变化。作者发现与3-oxoLCA和isoLCA产生相关的含有3a/3β-HSDHs活性的细菌在患者体内丰度下降，这些代谢产物的抗炎作用受到抑制。

近年来对胆汁酸如何调节机体免疫系统有了许多报道，这一研究更加深了对这一方面的理解。系统阐明细菌如何介导胆汁酸代谢物转化将为IBD、代谢疾病等提供潜在的干预疗法。

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04480-z

制版人：十一

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