疫情后，中国原料药产业何去何从？

疫情后，中国原料药产业何去何从？
来源：博药/李小彦

创新药的研发历来九死一生，即使成功获批上市，后续的临床应用如果出现普遍性的问题，依然可能面临回炉重造的风险。

1988年PI3K被首次发现，经过多年的研究，PI3K被认为是肿瘤治疗的有效靶点。因为其在癌症和免疫中的关键作用，PI3K一直作为药物开发的重点。然而由于毒性问题未能有效解决，PI3K抑制剂的研发遭遇了诸多挫折。

监管的担忧

近日，美国FDA召开了针对PI3K抑制剂的肿瘤咨询委员会（ODAC）会议，以讨论PI3K抑制剂的毒性问题，以及是否需要随机对照试验来支持该类药物在血液恶性肿瘤领域的批准。

最终，ODAC以16票同意，0票反对，1票弃权的结果，同意对PI3K药物的开发审批框架进行重新规划。ODAC提出的三个建议包括：首先提倡在早期随机试验中通过稳健的剂量探索进行仔细的剂量选择；其次，避免将单臂试验作为监管策略，转而采用随机试验；第三，全面收集和分析OS数据，以评估药物对这个“最终安全终点”的影响。

来源：FDA官网

其实关于PI3K抑制剂审批遭遇这样的挫败今年以来早有征兆。

早在今年1月，上市六年的PI3Kδ抑制剂Idelalisib被吉利德撤出市场，Incyte宣布将撤回PI3Kδ抑制剂Parsaclisib在美国的新药上市申请；2月，拜耳自动撤回了其PI3K抑制剂Copanlisib在中国的一项适应症上市申请；3月，美国FDA打回MEIPharma的Zandelisib上市申请；4月，TGTherapeutics自愿撤回其Ukoniq(Umbralisib)联合Ublituximab治疗慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤成人患者的生物制剂许可申请/补充新药申请。

PI3K抑制剂频频折戟，问题出在哪？

出在安全性上面。

在多项评估PI3K抑制剂作为单药或与CD20抗体、化疗等联合使用的随机试验中，PI3K抑制剂表现出的毒性无法令人忽视。

在几乎所有的随机对照试验中，PI3K抑制剂组的致命不良事件（AEs）、严重不良事件（SAEs）、3级或更高级别的AE以及因AE而不得不调整试验或者中断试验的比率都显著增加。

PI3K抑制剂作为单一疗法的毒性，来源：FDA官网

美国FDA在此次ODAC会议简报中提出，在用于血液瘤的PI3K抑制剂的6项随机对照试验显示的结果呈现出一致性：在PFS具备优势或潜在优势的背景下，总生存期却出现了下降趋势，而这一趋势有可能是由于毒性所致。

来自单臂试验的临床数据限制了对疗效和安全性的解释。在没有比较臂的情况下，观察到的副作用可归因于药物或潜在疾病，难以确定究竟是哪方因素导致。同时，单臂试验的随访期相对较短，因此评估长期安全性可信度有限。

基于通过单臂试验批准PI3K抑制剂上市之路被彻底堵死，未来PI3K抑制剂的研发将更加困难。

PI3K明明是成熟靶点，怎么会碰到这种问题？这还得从其作用机制说起。

仍待解决的问题

磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，属于细胞内重要的信号转导分子，参与调节细胞的增殖、凋亡与分化等生理过程。PI3K依赖性信号通路在肿瘤发生中起着关键作用，当它因通路中的主要组件或者上游调控因子的遗传学和表现遗传学的突变而过度表达时，会造成肿瘤细胞的发生和持续发展。

PI3K根据其编码基因，结构特点和底物特异性可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种类型，共8个亚型。其中与肿瘤关系最为密切的是Ι型中的四个亚型，即PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ。癌症中PI3K激活的常见机制是PIK3CA基因突变，PIK3CA突变最常见于妇科恶性肿瘤、乳腺癌和头颈癌，其它肿瘤类型包括肺、膀胱和结直肠腺癌。

PI3K抑制剂在癌细胞中具有细胞自主性效应。包括内在细胞凋亡的激活、糖代谢的减少、翻译抑制和通过FOXO转录因子的活性调控等。除了这些作用，PI3K抑制剂还可以在体内和肿瘤微环境中发挥非细胞自主性效应，可显著促进抗肿瘤作用。

Ⅰ类PI3K信号传导，来源：《PI3K抑制剂的攻防战：他山之石，可以攻玉》

不同亚基的PI3K除了能够在肿瘤增殖中发挥不同作用，也常与葡萄糖代谢、炎症发生、免疫等多个疾病领域相关。比如，在正常组织中PI3Kα可响应胰岛素信号，参与血糖调节。

这正是问题所在。

要想达到抑制肿瘤的效果，就需要加大药物剂量。但与此同时，大剂量地对Ⅰ类PI3K一刀切抑制，势必会影响到其他细胞的正常作用，带来严重的副作用。

由于对蛋白结构及亚型缺乏深入了解，最早各大药企主要开发的是泛PI3K抑制剂（pan-PI3K），临床出现了严重的毒副作用，尤其引起的高血糖代谢等带来剂量受限。2012年时共有11款pan-PI3K抑制剂，大部分已经推进到了临床I期，然而由于毒副作用过强，到了2017年，11款产品中的10款已经终止研发。

目前已获批上市的PI3K抑制剂也或多或少存在安全性问题。

Idelalisib（Zydelig）是由吉利德公司开发的一款高选择性PI3Kδ口服抑制剂，于2014年7月获FDA批准上市。获批2年后，Idelalisib在临床试验中出现严重不良事件，包括肝脏毒性、严重腹泻或肠炎、以及肺炎和肠穿孔等副作用，临床使用中治疗中止率高达50%，被美国FDA和EMA给予警告和调查，随后吉利德宣布终止后续开发计划，并在自愿撤回两项适应症，基本等于撤市。

Copanlisib（Aliqopa）是拜耳研发的一款PI3Kα/δ抑制剂，于2017年9月获美国FDA加速批准上市。2022年1月，拜耳撤回Copanlisib在欧盟用于治疗边缘区淋巴瘤的上市申请。

Duvelisib（Copiktra）是一款PI3Kδ/γ抑制剂，由Infinity最先研发，后来License-out给VerastemOncology，于2018年9月获批。安全性方面，Duvelisib具有与上述Idelalisib类似的副作用和黑框警告。VerastemOncology于2021年12月3日自愿撤回Duvelisib用于治疗复发性或难治滤泡性淋巴瘤适应症。

Umbralisib（UKONIQ）是TGTherapeutics研发的一款PI3Kδ和CK1ε抑制剂，2021年2月获美国FDA批准上市。Umbralisib曾被美国FDA调查是否会增加患者死亡的风险，并于2022年1月27日暂停了两项临床试验。原因可能是基于确证性试验的性价比、治疗标准的变化或药物本身的不良反应等。

PI3K抑制剂的研发挑战如此巨大，国内的参赛者还好吗？

机遇与挑战并存

国内PI3K抑制剂研发近年来始终处于活跃状态，据不完全统计，迄今已有34个相应项目在国内进入临床开发，其中23个属于国产。具体到靶点出现频率，α和δ对半分，已有7款PI3Kδ抑制剂获国家药监局突破性疗法认定。

3月18日，石药集团度维利塞胶囊获批上市，适应症为治疗既往至少经过两次系统治疗的复发或难治滤泡性淋巴瘤。

度维利塞（Duvelisib）是一款PI3Kδ和PI3Kγ双重抑制剂，其对PI3Kδ的抑制导致恶性肿瘤细胞凋亡，而对PI3Kγ的抑制则减少了肿瘤微环境中支持细胞的分化和转移，由VerastemOncology开发。2018年9月，石药集团与VerastemOncology签订协议，获得度维利塞在中国的独家权益。

根据度维利塞在中国复发/难治滤泡性淋巴瘤患者中疗效和安全性的II期临床研究结果显示，其客观缓解率（ORR）高达83%，但是23名患者中有21名（91%）发生任何级别的治疗相关不良事件(TRAE)，其中12名（52%）≥3级。

这是国内首款获批的PI3K抑制剂。

来源：石药集团官网

国内处于上市申请阶段的PI3K抑制剂有璎黎药业/恒瑞医药的PI3Kδ抑制剂林普利司和拜耳的PI3Kα/δ抑制剂Copanlisib，预计今年有望获批。

林普利司是璎黎药业自主研发的1类创新药，上市申请于2021年5月获得国家药监局受理，用于治疗复发/难治滤泡性淋巴瘤。在此之前的2021年2月，恒瑞医药与璎黎药业签订战略合作协议，获得了林普利司在大中华地区的联合开发权益以及排他性独家商业化权益。

根据林普利司用于治疗复发/难治滤泡性淋巴瘤II期注册临床试验结果显示，在89例（可评估病例）复发/难治滤泡性淋巴瘤患者中的客观缓解率（ORR）达80%以上，疾病控制率（DCR）达95%以上。林普利司口服给药安全可控、耐受性好，恶心、腹泻、肝毒性等不良反应发生率低于同靶点药物文献报道。

来源：恒瑞药业官网

另外，信达生物自Incyte引进的Parsaclisib和阿诺医药的Buparlisib（AN2025）联合紫杉醇处于临床III期阶段，6款临床II期产品，包括正大天晴的TQ-B3525（PI3Kα/δ）、圣和药业的赛博利塞（PI3Kδ）、和记黄埔的Amdizalisib（PI3Kδ）和百济神州的BGB-10188（PI3Kδ）等。

结语

虽然PI3K抑制剂的审批难度加大了，但从保护患者的角度看，仍然是一件好事，而且还能让研发者重新考虑安全性的问题，促进PI3K抑制剂的再优化。或许随着研发的不断深入，未来安全性可能不会再是一个问题。后续发展如何，药智网还将持续关注。

参考资料：

《PI3K抑制剂“生死论”？血癌领域，ODAC抛弃单臂试验》，梦想家聊生活，2022年4月22日

《这个药物会成为癌症治疗的新选择吗？》，安安科普，2022年4月20日

《FDA亮剑：30年抗癌靶点“带星”，国内药企“居家观察”》，氨基财经，2022年4月27日

《百济、信达、天晴…10余家国内企业布局，PI3K抑制剂今晚即将面临FDA大考》，2022年4月21日