吴一龙教授对话Sai-Hong Ignatius Ou教授，阐释RET+NSCLC靶向进展

肺常论道·与大咖同行丨吴一龙教授对话Sai-Hong Ignatius Ou教授，阐释RET+NSCLC靶向治疗进展

过去一年是非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗突破之年，更多药物获批上市，更多罕见靶点打破了“无药可医”的现状，为了深入解读最新的研究进展，《肿瘤瞭望》在线举办了一场中外知名学者的巅峰对话：“肺常论道·与大咖同行——盘点2021年晚期肺癌靶向治疗的重要进展”。本次会议由广东省人民医院周清教授主持，美国加利福尼亚大学Sai-Hong Ignatius Ou教授报告了“2021 RET+NSCLC研究进展”，随后广东省人民医院吴一龙教授和Ou教授针对罕见突变NSCLC治疗的临床关切问题予以独到点评和精深阐释。本文简要整理了此次研讨会的主要内容以飨读者。

RET融合阳性NSCLC研究进展

Sai-Hong Ignatius Ou教授在报告中首先回顾了EGFR、ALK、ROS1和RET等致癌驱动基因突变的发现历程。RET基因融合是甲状腺乳头状癌、非小细胞肺癌和多种其他癌症的致癌驱动因素，首次于1985年在重组人淋巴瘤DNA中发现，2012年被确定为NSCLC新的驱动基因。RET融合在NSCLC中的发生率约占1%-2%，KIF5B是最常见的融合伴侣，其次为CCDC6。[1]Ou教授主导的一项研究表明，RET+NSCLC是一种异质性疾病，截至2020年4月，文献中至少确定了48个不同的融合伙伴，随着RNA测序和全转录组测序的不断采用，更多的融合伙伴和基因重排可能会被发现。[2]

MKI vs 特异性RET抑制剂

在针对RET通路的特异性RET抑制剂问世之前，研究人员将具有抗RET活性的多激酶抑制剂（MKIs）在RET+NSCLC患者中进行探索，包括卡博替尼（Cabozantinib）、凡德他尼（Vandetanib）和乐伐替尼（Lenvatinib）等。一些MKIs在前瞻性试验确认了对RET重排NSCLC患者具有治疗活性，然而，与EGFR、ALK和ROS1靶向治疗的效果相比，这些MKIs药物带来的总体临床获益程度不大，缓解率只有20%左右（图1）。由于MKIs对RET的靶向性不高，患者会出现脱靶副作用，例如高血压、皮疹和腹泻。迄今未有MKIs获批RET+NSCLC适应证。[1]

图1. MKIs用于未经TKI治疗的RET+NSCLC患者的ORR和PFS

近几年来，普拉替尼（Pralsetinib）等高选择性RET抑制剂在前瞻性临床研究展现了更好的疗效和更有利的毒性特征。[3]

表1. MKIs vs选择性RET抑制剂：临床前和临床活性

2021年《柳叶刀·肿瘤学》发表的Ⅰ/Ⅱ期ARROW（NCT03037385）数据显示，RET阳性局部晚期或转移性NSCLC患者接受普拉替尼400mg QD治疗，铂类化疗经治人群和初治人群的客观缓解率（ORR）分别为61%和70%，中位缓解持续时间（DoR）分别为未达到（NR）和9.0个月，中位无进展生存期（PFS）分别为17.1个月和9.1个月。[4]另一个药物Selpercatinib的疗效数据与其相似。2020年，美国批准特异性RET抑制剂Selpercatinib和普拉替尼在NSCLC中的适应症，改变了RET+NSCLC患者的靶向治疗格局。

图2. Ⅰ/Ⅱ期ARROW：靶病灶最大直径变化

特异性RET抑制剂的耐药机制

Solomon B等人2020年发表于《胸部肿瘤学杂志（JTO）》的研究发现，RET G810 溶剂前沿突变介导了Selpercatinib耐药，开发对RET G810溶剂前沿突变和RET看门人突变有活性的药物可能是克服选择性RET抑制剂耐药的有效策略。[5]另一项多机构回顾性研究显示，选择性RET抑制剂耐药多由非RET依赖性耐药所致，例如获得性MET或KRAS扩增。[6]ARROW研究的ctDNA分析显示，普拉替尼的耐药机制包括RET突变和几种旁路耐药机制，比如MET扩增（占10%~15%）和BRAF V600E突变。[7]

图3. 普拉替尼的耐药机制

RET融合作为EGFR-TKI或KRAS抑制剂的耐药机制

Sai-Hong Ignatius Ou教授在2019年发表于Trends Cancer的一篇综述显示，受体酪氨酸激酶(RTK)融合是EGFR-TKI的罕见的耐药机制之一，最常见的RTK融合是RET（占比43%）。尽管KIF5B-RET是肺癌中发现的最常见RET融合变体，但这项研究中只有一例KIF5B-RET（占所有RET融合的2%），CCDC6-RET融合变体占比最大（58%）。[8]在中国，很多NSCLC患者存在EGFR突变，哪怕EGFR-TKI耐药机制中RTK融合只占1%，针对包括RET融合在内的多基因测序仍至关重要。在明确患者的RET融合情况后，可考虑EGFR-TKI和RET抑制剂的联合治疗。在Ou教授参与开展的一项EGFR-TKI耐药后机制研究中，两例肺癌患者在奥希替尼治疗耐药后，出现获得性RET融合，给予奥希替尼（80mg QD）和普拉替尼（200mg QD）联合治疗，患者的病情得到有效控制。[9]

《新英格兰医学杂志(NEJM)》今年刊登的一篇文献显示，靶点外旁路机制可导致患者对KRAS G12C抑制剂产生获得性耐药，其中CCDC6-RET融合变异被确认为耐药机制之一。[10]

综上，尽管RET融合在NSCLC中的发生率很低，但NSCLC患者基数庞大，而且RET变异是EGFR-TKI和KRAS G12C抑制剂的耐药机制之一，临床上需要针对RET通路进行靶向治疗的肺癌患者并不罕见。RET靶向疗法的研发具有重要意义，高选择性RET抑制剂对RET靶点具有更强效的抑制作用和更优的安全性。

临床难点解析·大咖巅峰对话

问题1：RET抑制剂对于不同RET融合伴侣的疗效是否有所不同？

Ou教授：对于国际上获批的两个选择性RET抑制剂，RET的融合伴侣无论是KIF5B还是CCDC6，药物的疗效没有差别。我对于RET融合伴侣没有太多关切，从数据来看，我不认为融合伴侣会对疗效产生很大影响。

问题2：如何更好地进行RET融合基因的检测？

吴一龙教授：由于目前肺癌已经明确有9-10个驱动基因，首先我推荐患者进行大panel测序。对于融合基因，为了实现更精准、更全面的检测，我们在临床中采取一种DNA+RNA的测序策略，首先给予DNA NGS，如果没有发现任何基因变异，随后进行RNA NGS验证。在美国，RNA测序是否已经纳入临床常规实践？

Ou教授：首先NGS测序非常的重要，在美国我们不仅仅会进行DNA测序，也会进行RNA水平的转录组测序；了解患者的背景也非常重要，有时甚至会需要进行全基因组或转录组测序，从而给患者选择合适的治疗方案，比如若存在RB1突变，在治疗时可能需要联合化疗。

问题3：您如何看待普拉替尼的治疗毒性？发生AE后需要减量吗？

Ou教授：在开始RET融合阳性NSCLC治疗时，如果采用单药方案，我会选择400mg QD的全剂量；如果采用联合方案，我会使用半剂量。

在我参与开展的普拉替尼I期临床试验中，一些患者出现白细胞减少，但这不会影响用药剂量。肺炎也是一种潜在的副作用，通常是低级别，可能没有明显症状，临床医生可采用CT扫描进行监测；如果症状加重，可选择暂停用药；如果发生COPD可给予短疗程的激素治疗；在肺炎症状消失后，可以重新使用普拉替尼治疗。重启普拉替尼治疗时，选择全剂量还是减量治疗？我倾向全剂量治疗。

吴一龙教授：我也同意在开始治疗时采用全剂量，I/II期ARROW临床研究中采用的起始剂量为400mg QD。如果患者出现3-4级不良反应，再考虑减少用药剂量。

问题4：如何进一步加速罕见突变NSCLC的临床研究？

Ou教授：如果要加速临床研究的话，因为中国的NSCLC患者群体庞大，开展临床试验的进度比国外快很多。一些罕见突变的研究，比如NRG1融合，需要全球共同努力。

吴一龙教授：对于一些特别罕见的突变，在中国也很难快速入组足够的患者。我们可能需要把携带不同罕见突变的NSCLC患者整合到一项临床试验中，比如采用平台试验（平台试验是以不间断的方式在单一疾病背景下研究多种靶向药物）。

Ou教授：在美国，很多医疗机构和专家希望通过研究成果获得知名度，他们独立开展临床研究，不愿意彼此合作。我也赞同采用平台试验加速罕见突变领域的临床研究。

问题5：普拉替尼治疗NSCLC以外的RET融合阳性实体瘤是否有效？

吴一龙教授：从已有的临床试验来看，RET抑制剂的疗效在甲状腺癌中已经得到确认。对于其他RET阳性的实体瘤，我个人认为特异性RET抑制剂可能会使这些患者获益。

Ou教授：RET融合是一些肿瘤的驱动基因，对于甲状腺癌和NSCLC以外的实体瘤，如果能检测出RET融合变异，可以在这些患者中探索RET抑制剂治疗。

参考文献：

1. Drilon A, Hu ZI, Lai GGY, Tan DSW. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Mar;15(3):151-167

2. JTO Clin Res Rep. 2020 Mar 30;1(2):100037

3. Subbiah et al, JCO 2020: 38: 1209-1221

4. Gainor et al, Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):959-969

5. SolomonB, et al. J Thorac Oncol. 2020 Apr;15(4):541-549.

6. Lin J, et al. Ann Oncol. 2020 Dec;31(12):1725-1733.

7. Gainor JF, et al. NACLC 2020.

8. Zhu et al., Trends Cancer. 2019 Nov;5(11):677-692

9. Cancer Discov. 2018 Dec;8(12):1529-1539.

10. Awad et al, NEJM 2021:384: 2382-2392