固体口服制剂连续制造的优势与挑战有哪些？

固体口服制剂连续制造的优势与挑战有哪些？
来源：博药/四月的雨

在药物制剂中，最常用的莫过于口服固体制剂，如片剂、胶囊剂等，而其主流制备工艺依旧为半连续制造批次生产，即一般过程为物料预处理、混粉、制粒、压片/灌装胶囊、包衣以及包装等步骤。但是自2015年起，连续制造（CM）技术逐渐走进制药人的视野。今天我们就来学习一下什么是连续制造，与传统的半连续制造批次生产相比，连续制造的优点以及缺点又是什么？下面小编抛砖引玉，一起来探讨学习一下固体口服制剂的连续制造。

图1 传统的半连续制造批次生产与连续制造对比（引自文献1）

1.什么是连续制造

目前固体口服制剂的传统的制造工序为半连续化制造，即一般为物料预处理、处方混合、制粒、压片/灌装胶囊、包衣、包装等过程。上述的几个工艺过程在传统的半连续化制造中是很难每个环节都是连续的。

自2015年，连续制造这个词汇不断地在大家的眼前浮现。而什么是连续化制造？连续制造即输入材料不断地被送入并在该过程中转化，处理后的输出材料不断地从系统中取出的过程。连续制造既可以应用于原料药制造，也可以应用于药品生产。

图2 连续制造流程图（引自文献2）

2.连续制造的优势

说到这里，大家肯定会想问，连续制造技术的优势都有哪些呢？下面我们来盘点一下连续制造技术的优势。

表1 连续制造优势

以Janssen公司为例，Janssen公司通过将Prezista®从半连续制造批次生产转换为连续制造获得了以下好处：Janssen公司有七个车间用于传统的半连续制造批次生产，只有两个房间用于连续制造，而半连续生产需要2周时间，连续制造只需1天。在2017年，Janssen公司计划在8年内通过连续制造生产70%的产品，提高产量并减少33%的资源，并将生产和检测时间减少80%。

3.连续制造技术面临的挑战

虽然连续制造技术有着以上的种种好处，但是我们都知道，无论是哪种技术都有其相应的优点以及缺点，所以连续制造技术也有着其相应的技术挑战，以下为连续制造技术目前面临的挑战：

（1）现有的常规设备大部分适用于半连续生产过程，所以初始阶段需要采购设备，会增加成本，后续可降低成本；（2）连续制造技术对专业要求较高，需要统计、过程控制、建模、QbD 、PAT（过程分析技术）等方面的专家；（3）目前用于连续制造生产的中试设备比较缺乏；（4）而另一个比较重要的挑战是目前全球没有一个统一的批准流程。

4.连续制造过程中的质量考量

ICH Q8(R2)、Q9和Q10中的制药过程的质量要求同样适用于连续制造过程。然而，对于连续制造过程，还有其他与质量相关的注意事项。控制策略的设计是为了确保能够始终如一地生产出符合要求质量的产品，要保持连续制造过程中生产的产品的质量，就需要制定一种稳定的控制策略，以应对工艺、设备、物料或环境因素变化对产品产生质量影响。下图为连续制造过程的一些质量考虑因素。

图3 连续制造过程的质量考虑因素（引自文献2）

5.连续制造物料要求

与药典要求相比，连续制造过程需要对输入材料进行额外的测试，通常原料药与辅料都需要进行物理性状的测试，例如颗粒粒径分布、形状、密度、内聚力等可能影响其流动性和物料分层的属性，并制定规范。

6.连续制造的监管

（1）ICH

质量源于设计（QbD）是一种系统的科学和基于风险的药物开发方法。以下ICH文件为QbD应用于制药行业的范围和定义提供了高层次的指导作用。

表2 与连续制造相关的ICH指导原则

（2）FDA

自2002年发布cGMPs以来，FDA一直鼓励行业采取持续改进的方法来生产药物。目标是使过程现代化，提高制造过程的稳定性，从而减少产品故障并提高产品质量。用FDA的话来说，就是创造一个“敏捷、灵活的制药行业，能够可靠地生产高质量的药物，而无需广泛的监管”。

《Quality Considerations for Continuous Manufacturing》指南草案指出，FDA预计采用连续制造减少药品质量问题，降低生产成本，并提高患者对优质药品的可获得性。该指南涵盖了所有与连续制造特别相关的质量考虑因素。《Guidance for Industry PAT-A Framework for Innovative Pharmaceutical Development,Manufacturing, and Quality Assurance》与《Guidance on Process Validation: General Principles and Practices》也是与连续制造相关的指南。

（3）EMA

EMA发布的与连续制造相关的指南有《Guideline on Process Validation》、《Guideline on Real Time Release Testing》、《Guideline on Real Time Release Testing》。与其他监管机构类似，EMA鼓励在连续制造开发过程中进行早期对话。

（4）PMDA

日本监管连续制造机构其他权威机构一样，PMDA高度支持连续制造。他们于2016年成立了创新制造技术工作组，以促进创新制造技术的引入。PMDA发布了两个指导原则，《Points to Consider Regarding Continuous Manufacturing》与《State of Control in Continuous Pharmaceutical Manufacturing》。

7.通过连续制造技术获批药品

而自2015年连续制造技术问世以来，也有几款产品成功上市，以下为目前几款上市的产品信息：

表3 通过连续制造技术获批药品

一份研究报告显示，2018年使用连续制造获批产品的市场规模为2.3亿美元，而且有可能以8.8%的复合年增长率增长，至2024年可达到3.8亿美元。所以基于以上的种种优势以及监管部门的态度，未来的固体口服制剂生产很可能逐步地从半连续制造批次生产过渡到连续制造。而几款上市产品，也为大家增添了信心。

8.总结

全球各个监管机构对连续制造都是比较重视的，而且产品的市场规模也是呈逐年增加的形式，相信不久的将来，连续制造技术将会更加的成熟、更好的服务于制药业。固体口服制剂的各项技术可能在我们不知不觉中逐渐进步，希望我们大家都能跟住时代的脚步，也祝愿每位同仁在未来的制药行业里都可以大放异彩。

参考文献：

[1] Vanhoorne V , Vervaet C . Recent progress in continuous manufacturing of oral solid dosage forms[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2020, 579:119194.

[2] J Wahlich. Review: Continuous Manufacturing of Small Molecule Solid Oral Dosage Forms. 2021.