综述 | COVID-19发病机制中的先天免疫途径

撰文 | 是晶晶呀

责编 | 翊竑

2019冠状病毒病 (COVID-19) 是一种以先天性免疫系统严重失调为特征的疾病。这一认知源于对COVID-19患者的大量单细胞组学研究，这些单细胞水平的研究提供了有史以来最详细的人类疾病细胞图谱之一【1】。然而，我们对COVID-19疾病进程中控制宿主防御和免疫病理的先天免疫途径的了解才刚刚开始。

近期，丹麦奥胡斯大学生物医学系的Søren R. Paludan以及Trine H. Mogensen（第一作者）在Science Immunology发表题为Innate immunological pathways in COVID-19 pathogenesis的综述文章，讨论了对严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)和宿主源性分子如何激活特定的模式识别受体，引发保护性干扰素反应和病理性细胞因子反应的新认识，特别是重点关注重症COVID-19的急性肺部感染和肺病理生理学。

肺和气道是进行氧气和二氧化碳交换的重要场所，也是微生物感染的主要入口。因此，它们是免疫检测和激活的主要部位。有效和平衡的免疫机制对于呼吸道发挥作用是至关重要的。尽管许多病毒与宿主的接触没有临床症状或只有轻微的病症，COVID-19非常生动地提醒我们：病毒呼吸道感染如何导致高死亡率的肺炎。在这篇综述中，作者讨论了当前关于先天性免疫途径驱动宿主防御和COVID-19危重患者肺部病理炎症的知识，重点关注成人急性肺部感染。

COVID-19肺炎的主要特征是低氧血症，严重时可发展为危及生命的急性呼吸窘迫综合征，伴有肺泡性肺水肿和氧-二氧化碳交换重度障碍，这是一种与呼吸衰竭高风险相关的情况。危重型COVID-19患者发生肺微血栓形成的频率高，长期肺损伤和纤维化的风险升高【2】。危重型COVID-19的特征是过度炎症反应，包括大量细胞因子表达，这种反应涉及广泛的免疫细胞，包括巨噬细胞和中性粒细胞，它们感知病原体和受损的自体结构，随后诱导炎症介质的产生。此外，上皮细胞和内皮细胞参与了炎症反应，并且容易遭受感染/炎症诱导的细胞死亡。COVID-19中的细胞因子既发挥抗病毒活性，也发挥了炎症活性，并可直接促进疾病相关过程。细胞因子作为模式识别受体(PRRs)的下游被诱导产生，PRRs能感知病毒分子[病原体相关分子模式(PAMPs)]或与体内平衡紊乱相关的宿主分子[危险相关分子模式 (DAMPs)]【3】。这些状况可引发细胞因子风暴，促进“病毒败血症”的发生，即常见于COVID-19危重患者的多系统免疫失调状况。相比之下，I型IFN (IFNα/β) 和III型IFN (IFNγ) 反应是先天抗病毒反应的核心部分，两者在COVID-19患者中减弱和延迟，仅在部分患者发展为危重症时观察到, I型和III型 IFN 反应在COVID-19发病机制中具有双重作用，即在疾病早期时的保护作用和疾病后期病症的放大。

据报道，作为COVID-19发病机制中心的另一细胞类型是中性粒细胞。在感染的肺中检测到大量中性粒细胞吸引趋化因子的表达，与过敏反应相关的白细胞类型（如嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞）与COVID-19的关系不太明确。COVID-19与碱性粒细胞减少和嗜酸性粒细胞减少有关，而这与疾病的严重程度相关。同时，在COVID-19危重症中，嗜酸性粒细胞的炎症亚群聚集，这可能造成补体和抗体介导的炎症损伤。先天性和适应性淋巴细胞在COVID-19发病机制中的作用也被广泛研究。例如，自然杀伤细胞 (NK) 确实对感染SARS-CoV-2的细胞发挥抗病毒活性，从而为其参与抗病毒宿主防御的能力提供了原理证据。COVID-19患者的血液NK细胞过度激活，其 CD56bright细胞亚群比例显著上调（该细胞亚群可表达细胞毒性分子穿孔素和颗粒酶B）【4】。

SARS-CoV-2的感染大多发生在上皮细胞，病毒同时感染I型和II型肺泡上皮细胞 (AT1和AT2)。此外，病毒还可以在肺内皮细胞中复制。这种繁殖性复制与细胞凋亡、坏死和焦亡引起的广泛细胞死亡有关【5】。在严重COVID-19患者中，SARS-CoV-2感染引发有限和延迟的I型和III型IFN反应。这造成病毒复制、细胞死亡和细胞碎片积累，这些事件由PAMPs和DAMPs驱动并且为过度炎症和免疫病理铺平道路。随着中枢免疫调节过程的失调，炎症反应进入恶性循环，多种细胞类型和途径之间发生病理性的相互作用。因此，在COVID-19的关键发展过程中，先天免疫反应的时间和幅度是两个重要因素。因此，免疫衰竭发生发展，从而导致淋巴细胞驱动的抗病毒活性受损，并最终导致肺水肿、纤维化、血栓形成和组织再生受损，临床表现为呼吸衰竭和凝血功能障碍。

图1． SARS-CoV-2感染过程中细胞因子诱导的原理。

先天免疫系统使用PRR检测PAMPs和DAMPs来诱导抗菌活性和炎症。此外，一些微生物和应激感知途径也发挥先天免疫活性，包括抗菌活性和炎症调节。细胞外空间也包含可溶的模式识别分子，以补体为主要系统。补体系统通过甘露聚糖结合凝集素(MBL)检测病原体的各种分子结构（如聚糖），从而激活蛋白酶级联，导致促炎和调控分子的产生，以及攻膜复合体的形成。

SARS-CoV-2在体外是I型IFN表达较差的诱导因子，以延迟方式触发。另一方面，在体外细胞和仓鼠模型中，该病毒对干扰素治疗高度敏感，类似于其他冠状病毒。对患者资料的分析表明，在SARS-CoV-2感染个体中，IFN反应同样减少和延迟。包括危重症患者的全外显子组测序在内的遗传学研究表明，尽管IFN的诱导作用不大，但这种先天抗病毒反应对控制感染至关重要。总的来说，病毒RNA激动剂可以分别激活上皮细胞的RIG-I/MDA5和TLR7通路。病毒逃逸机制限制了上皮细胞中的IFN反应，而TLR7驱动的IFN反应在以旁分泌途径遏制病毒在邻近细胞中复制发挥着重要作用。

图2. COVID-19发病机制中的先天免疫途径

了解COVID-19中先天免疫途径控制病理细胞因子风暴的途径，对于更好地理解发病机制和识别新的治疗靶点至关重要。例如，TLR2和MyD88 (髓样分化因子88) 的表达与COVID-19疾病的严重程度相关，TLR2在经SARS-CoV-2处理后的巨噬细胞中驱动炎症细胞因子的表达和炎症小体启动，炎症小体在COVID-19患者肺巨噬细胞和血单核细胞中也被激活，其中可以检测到IL-1的产生和细胞凋亡。事实上，炎性小体激活的核心特征caspase-1的活化与COVID-19疾病的严重程度相关。尽管如此，IL-1似乎与疾病严重程度没有显著相关性除焦亡外，其他形式的细胞程序性死亡也是PRR和细胞因子信号通路的组成部分，其中，凋亡和坏死是除焦亡外的主要死亡方式。有趣的是，在参与COVID-19细胞因子风暴的关键细胞因子中，TNFα和IFNγ协同诱导人髓系和内皮细胞泛凋亡（PANoptosis）。

先天免疫反应已经进化至可针对感染发挥快速和广谱的宿主防御作用。因此，对数百万年来进化而来的各种有效抗病毒机制的治疗性利用是抗病毒治疗的一种有吸引力的方法，特别是针对没有有效疫苗的病毒，如新出现的大流行性病毒。然而，PRR触发的先天免疫机制也可以促进免疫病理，因此，在针对患者采取先天免疫激活作为预防性或治疗性治疗手段之前，需要了解疾病机制。目前可用或正在开发的针对SARS-CoV-2感染的治疗策略可大致分为 以下几类：(i) 以IFN为中心的治疗，(ii) 针对病理性炎症反应的治疗，以及 (iii) 利用非经典信号通路的治疗。总之,因为先天免疫反应蕴含着产生广谱抗病毒活性的能力，同时驱动这大部分COVID-19病理发展,针对SARS-CoV-2感染后的先天免疫系统的相关疗法拥有巨大的潜力，但需要在临床试验中针对每个治疗手段和药物精心研究。除了使用IFN、细胞因子调节剂、补体抑制剂或PRR激动剂治疗外，非典型性先天抗病毒途径也可能用于广谱抗病毒治疗。尽管我们刚刚开始了解PRR非依赖型活性在抗病毒免疫中的作用和作用机制，但从治疗的角度来看，这类抗病毒药物的一个潜在优势可能是致炎性较低。

虽然我们现在开始对COVID-19发病机制中的一些PRR和信号通路有了一定了解，但也出现了一些新的未知问题。这些问题涉及疾病的各个方面，包括抗病毒防御、炎症反应的放大和调控检查点的失调，譬如驱动程序性细胞死亡途径的机制。考虑到这些细胞类型在维持内稳态和产生IFN 方面的重要作用，这些数据将为研究者了解感染期间的早期事件如何干扰宿主反应提供重要的见解。上述许多未解决的问题需要运用体外细胞培养和动物模型加以探究，但这些研究模型都有其优点和局限性。

总之，了解更多驱动COVID-19宿主防御反应和疾病发展的免疫途径，将使我们更深层地了解SARS-CoV-2病毒如何引起如此严重的病症，同时也可洞察疾病易感性和严重程度的个体间差异。作为本次科学讨论的出发点，作者提出，重症COVID-19是一种“双重缺陷”疾病，首先需要病毒的早期控制过程有缺陷（主要通过I型和III型IFN系统），其次是控制促炎活动的能力受损。只有当这两个检查点都失效时，才会出现严重的疾病。未来对SARS-CoV-2感染的细胞机制和分子途径的研究应能详细揭示重症COVID-19的发病机制。这不仅使我们能够了解2019年末出现的一种病毒如何在不到2年的时间里导致500多万人死亡，并且还可以为开发这对于该病毒和未来的病毒性大流行疾病的治疗方法提供宝贵的知识。

https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abm5505

制版人：十一

参考文献

1. Jansen, R.R., et al., Frequent detection of respiratory viruses without symptoms: toward defining clinically relevant cutoff values. J Clin Microbiol, 2011. 49(7): p. 2631-6.

2. Huang, C., et al., Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China.Lancet, 2020. 395(10223): p. 497-506.

3. Wang, D., et al., Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China.Jama, 2020. 323(11): p. 1061-1069.

4. Liu, F., et al., SARS-CoV-2 Infects Endothelial Cells In Vivo and In Vitro.Front Cell Infect Microbiol, 2021. 11: p. 701278.

5. Dalskov, L., et al., SARS-CoV-2 evades immune detection in alveolar macrophages.EMBO Rep, 2020. 21(12): p. e51252.

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