帅领/吴旭东团队揭示滋养层干细胞特化的关键基因

第一次细胞命运决定是小鼠胚胎发育过程中的首次分化事件，是整个生命体能够正常发育的基础。该过程使得相同的卵裂球逐渐分化形成两种不同的细胞类型，即内细胞团 (inner cell mass, ICM) 和滋养层细胞 (trophectoderm, TE)。对于小鼠这一物种，ICM会进一步发育为胎儿，而TE进一步发育为胎盘，在自然情况下，二者之间很难相互转变。因此，探究ICM与TE谱系间细胞命运转变的关键调控基因对于了解第一次细胞命运决定的分子机制有重要的指导意义。ICM在体外建立的胚胎干细胞（embryonic stem cells, ESCs）和TE在体外建立的滋养层干细胞（trophoblast stem cells, TSCs）均在一定程度上保持了来源细胞的属性，因此常作为研究二者之间转变的体外研究平台。

2022年3月29日，南开大学帅领团队联合天津医科大学吴旭东课题组在Cell Reports在线发表题为Rif1 and Hmgn3 Regulate the Conversion of Murine Trophoblast Stem Cells的研究论文。

该研究发现一种端粒相关蛋白rap1相互作用因子1 (RIF1) 的敲除可以实现小鼠ESCs向TSCs的命运转变。通过设计嵌合实验、荧光报告系统等实验，发现了Rif1在调控小鼠ESCs转变为TSCs这一过程中的重要作用，此外，还发现了转变过程中Rif1的下调还启动了另一个重要的调控因子—编码核小体结合蛋白家族成员Hmgn3，该基因的过表达也能够促进ESCs往TSCs的转变，从而揭示ICM和TE之间相互转变的关键屏障（图1）。

图1: Rif1及Hmgn3调控小鼠ESCs转变为TSCs的模式图

本项研究中，帅领课题组发现Rif1的缺失可以促进小鼠ESCs在细胞和分子水平上转化为诱导的TSCs (iTSCs)。除此之外，发现该Rif1-KO的ESCs具有贡献到E12.5胎儿与胎盘的分化能力（图2）其主要原因就是Rif1的敲除可激活一些2-细胞胚胎阶段特异性的基因，进而诱发类全能性状态。

图2: Rif1-KO ESCs具有嵌合到小鼠E12.5胎儿和胎盘谱系的能力

综上，该团队发现并探究了两个重要的调控因子Rif1和Hmgn3在小鼠ESCs向TSCs命运转变过程中的重要作用，为进一步探究早期胚胎发育过程中的细胞命运决定提供了新的思路。该团队目前仍在对此科学问题进行进一步研究，旨在建立一种更稳定、同质性更好、分化潜能更高的全能性细胞系。

南开大学药物化学生物学国家重点实验室的张文豪博士、博士研究生姚春萌和天津医科大学硕士研究生罗焱睿为本文的共同第一作者。南开大学药物化学生物学国家重点实验室的帅领教授和天津医科大学基础医学院的吴旭东教授为本文的共同通讯作者。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00314-X

制版人：十一

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