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李小毅教授解读高级别循证医学证据！
甲状腺癌是内分泌系统常见的恶性肿瘤，大多数分化型甲状腺癌患者的复发风险及与癌症相关的死亡风险均较低。甲状腺切除术后，放射性碘（碘-131）的使用可以达到清除残留的正常甲状腺组织（清甲），并治疗可能的转移病灶的目的，但是并非所有甲状腺切除术后的分化型甲状腺癌患者均能从放射性碘（碘-131）治疗中获益，尤其是中、低复发风险患者的碘-131治疗一直存在争议。
日前，顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》发表了一项低危甲状腺癌患者在甲状腺切除术后不接受放射性碘（碘-131）治疗的Ⅲ期、前瞻性、随机的多中心临床对照研究，为既往术后不推荐低风险分化型甲状腺癌患者放射性碘（碘-131）治疗的策略提供了高级别循证医学证据。医学界肿瘤频道特邀北京协和医院李小毅教授对研究结果及其带来的影响与意义进行剖析点评。
术后患者管理总体比较宽松明朗
Q
医学界：临床上如何对甲状腺切除术后，经病理学评估为低复发风险的分化型甲状腺癌患者进行管理？
李小毅教授：这部分患者后续治疗其实在临床实践中和指南推荐中是比较明确的，在治疗方面，放射性碘（碘-131）是不推荐的。促甲状腺激素（TSH）替代或抑制治疗层面，应适当放宽其控制或者治疗的目标。考虑到这类患者疾病复发风险低，疾病对患者生存的影响较小，后续两个治疗，即放射性碘（碘-131）治疗和TSH抑制治疗需遵循指南推荐。
如果患者术后处于长期处于病情相对稳定的状态，即只需进行替代治疗或通过未切除的甲状腺来维持正常的甲状腺功能。总体而言，临床上对接受甲状腺切除术的低复发风险的分化型甲状腺癌患者的术后管理处于较为宽松的状态。
高级别循证医学证据出炉，佐证既往观点
Q
医学界：据了解，放射性碘（碘-131）治疗最早应用于分化型甲状腺癌患者起源于上世纪四五十年代，但该治疗方法是否适用于全部的、甲状腺切除术后的分化型甲状腺癌患者一直有争议。本次《新英格兰医学杂志》发表的这项研究公布了哪些重要结果？
李小毅教授：对于低复发风险的分化型甲状腺癌患者而言，放射性碘（碘-131）治疗的获益可能性低，因此不推荐这种治疗方法。对于存在高复发风险，甚至危及生命的患者而言，例如存在远处转移或局部病灶有残留的患者，放射性碘（碘-131）治疗是一种有效的、重要的治疗手段。而介于两者之间的患者，放射性碘（碘-131）的治疗的获益与风险一直并不明确。
尽管指南和临床实践均不推荐低复发风险的患者接受放射性碘（碘-131）的治疗，但既往并没有相关的高级别循证医学证据来支持这种治疗策略。本次《新英格兰医学杂志》发表的这项研究亮眼之处在于通过随机对照研究，证实了低复发风险的分化型甲状腺患者不能从放射性碘（碘-131）治疗中获益：未行碘-131治疗的低复发风险患者3年时的无事件发生率是95.6%，与碘-131治疗组的95.9%无显著差异。
除了在甲状腺癌的临床研究中很难做到的随机对照的研究设计外，其终点指标的设置也值得学习。因为在低复发风险的患者中，无论死亡还是复发事件的发生均很少，尤其是在短时间内即便是复发也少见，因此，研究者将有临床意义的功能事件、生化事件、连同结构事件（复发）一起设置为研究的终点指标，最终通过随机对照的比较、分析回答了临床中的现实问题。最终，该研究为既往临床实践和指南中不推荐术后给予低复发风险的甲状腺癌患者放射性碘（碘-131）治疗的策略提供了一个高级别的循证医学证据。
未被解答的临床问题
Q
医学界：该研究反应了哪些重要问题？为临床实践带来了哪些切实的影响？给后续的临床研究提供了哪些思路？
李小毅教授：从低复发风险的分化型甲状腺癌患者术后治疗层面来说，这项研究的发表并未影响患者治疗方案的选择，而是为既往在这类患者中不推荐放射性碘（碘-131）治疗的意见进行了进一步的佐证。
同时也需注意到，该随机对照研究纳入的是分化型甲状腺癌（乳头状、滤泡状或嗜酸性细胞）的成年患者，单发pT1a肿瘤（病灶直径≤1 cm）、多发pT1a肿瘤（各病灶最大直径的总和≤2 cm）或pT1b肿瘤（1 m<病灶直径≤2 cm），淋巴结分期为N0（无区域淋巴结转移）或Nx（缺乏颈部清扫时，无法评估区域淋巴结的状态），无甲状腺外侵犯者。所以可以看到，研究主要针对的是无证据显示有转移的低复发风险的患者，而并未纳入所有ATA复发风险评估标准中的低复发风险的患者。
另外，这项研究在设置研究终点指标——功能事件、结构事件、生化事件时，并未采取很严格的标准；而且，在治疗后10个月及3年时，疗效反应评估为良好的比例分别为86.8%（碘-131治疗组）、86.3%（非治疗组）和73%、74.1%。这些情况、特别是疗效反应评估为良好的比例并不高，可能与手术方式的选择有关，研究中碘治疗组、与非治疗组的淋巴结清扫的比例仅为44%、44.2%，而在东亚地区的国家这一比例通常可以到达90%。我们自己的数据显示，即使有淋巴结转移的患者经过彻底的手术（常规行淋巴结清扫）、不给予碘-131治疗，随诊2年，疗效反应评估为良好的比例可达93.4%。
因此，从日常治疗工作角度出发，我们可以更加肯定地告诉患者：没有发现转移的、低复发风险的分化型甲状腺癌的患者术后不需要碘-131治疗。对于ATA复发风险分层中有少量淋巴结转移等风险因素的低复发风险患者、以及中度复发风险的患者，是否需要碘-131治疗、以及依据什么标准进行治疗决策都是需要进一步探索的问题。
个人理解，目前分化型甲状腺癌的临床诊治有两大方向：一个是对于多见的中、低风险患者诊治上的“回收”，如减少低风险者的诊断、中低风险者的治疗（包括手术、碘-131治疗），因为对这些患者过多的诊治不仅可能不改善疗效，而且还可能带来更多的治疗的副作用、增加医疗花费等问题；另一个方向是，对于高复发风险、有生命风险的患者，除了现有的手术、放射性碘（碘-131）和TSH抑制治疗外，还需积极探索更多、有效的治疗方法，如靶向治疗等。
专家简介
李小毅 教授
北京协和医院普通外科主任医师、教授，博士生导师。
现任CSCO（中国肿瘤临床学会）甲状腺癌专家委员会副主任委员，中国医疗保健国际交流促进会甲状腺疾病分会常委，中国医疗保健国际交流促进会甲状腺疾病防治分会（颈清扫）学组副组长，中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会委员，中国医师协会医学科学普及分会甲状腺疾病科普专业委员会委员，美国甲状腺协会会员。
目前专业方向主要集中在甲状腺疾病手术及综合治疗等方面，努力提倡、并开展了规范的甲状腺癌的手术及综合治疗模式。在甲状腺微小乳头状癌的诊治、复杂甲状腺癌的手术及综合治疗方面积累了较丰富的经验。积极开展了甲状腺癌的基础和临床研究。
近期，主持、参与各类甲状腺疾病的临床、基础研究10项；在国内外杂志发表各类文章50余篇，各类SCI文章20篇。参与编写了复发转移性分化型甲状腺癌诊治共识、持续/复发及转移性甲状腺癌诊疗指南（中、英文版）、分化型甲状腺癌诊疗指南、甲状腺癌患者教育手册等。
参考文献：
[1].Leboulleux Sophie,Bournaud Claire,Chougnet Cecile N et al. Thyroidectomy without Radioiodine in Patients with Low-Risk Thyroid Cancer.[J] .N Engl J Med, 2022, 386: 923-932.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35263518/
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：大力
审核专家：北京协和医院 李小毅
责任编辑：Sweet
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