神经干细胞移植治疗小儿脑瘫案例及临床研究进展

小儿脑性瘫痪（CP）是以慢性、非进行性运动功能障碍为特征的一组症候群，患儿常伴有不同程度的认知障碍。

我国的小儿脑性瘫痪定义为：以妊娠到新生儿之间的各种原因所致的脑的非进行性病变为基础，形成永存的，但可以变化的运动和姿势异常，其症状在2岁之前出现。

据世界卫生组织（WHO）数据显示：美国脑瘫患儿有75万，患病率大约2.5‰。日本脑瘫患病率1.5‰，丹麦2.08‰，英国1.8-5‰；在中国0-6岁儿童的脑瘫患病率为1.8-4‰，并以每年4.6万的速度递增。

有资料报道：中国有400多万脑瘫患儿，相当于一个中等城市的总人口数。

一般脑瘫出生前因素占15-20%，围生期因素占60-70%，出生后因素占15- 20% 。窒息、低体重儿、重症黄疸为脑瘫的三大主要致病因素。

脑性瘫痪是目前小儿时期最主要的运动功能伤残疾病，而且多数伴发有智力低下及语言功能障碍。

脑瘫的主要症状有：运动发育落后，肌张力异常，姿势异常，神经反射异常。

脑瘫发病机制

早产儿最常见导致脑瘫的原因是缺血缺氧脑病，其最主要机理是缺血缺氧损伤了脑室周围白质，称脑室周围白质软化症（PVL），研究证实PVL导致髓鞘形成障碍，说明脑部缺氧主要损伤少突胶质细胞（OL）。

经研究发现少突胶质前体细胞影响PVL的髓鞘形成的潜在机制如下：当发生缺血缺氧性脑病（HI）时，少突胶质前体细胞可能死亡或加速成熟形成反应性少突胶质细胞，而不能形成正常的少突胶质细胞，故导致髓鞘形成障碍，进一步致使白质发育异常。

迄今为止，人们已经使用了多种方法治疗脑瘫，如神经营养药物，细胞因子、运动疗法、中药、针灸及外科手术等，这些方法虽取得一定的效果，但对于完全损伤的神经细胞，治疗效果甚微。在各种临床治疗方法未能取得较大进展的情况下，有研究提示神经干细胞（NSCs）移植给脑瘫患儿带来希望。

什么是神经干细胞：神经干细胞是具有自我更新和多向分化潜能的一类细胞，在适当条件下可分化为神经元细胞、星形胶质细胞及少突胶质细胞。研究发现，在发育期胚胎和成年哺乳动物的中枢神经系统（CNS）都存在自我更新和多向分化的NSCs或神经前体细胞。

神经干细胞能够分泌多种营养因子及细胞因子，可调节细胞生长的微环境，并具有抗炎效应，同时生成类神经元细胞及髓鞘产生细胞，重塑神经回路。

干细胞治疗脑瘫现状及移植时机

自2005年北京海军总医院成功实施世界首例侧脑室穿刺移植干细胞治疗脑瘫后，我国已大量开展小儿脑性瘫痪的干细胞治疗，并获得了肯定的结果。

研究发现用孕11周正常发育人胚胎前脑细胞经体外培养扩增为人神经干细胞球后，将其移植治疗重度视觉障碍脑瘫患儿，结果发现人神经干细胞移植后6~13d患儿不仅视觉有改善，且瘫痪肢体的运动功能也相继进步。

脑瘫的最佳治疗时间：一般而言，临床上对脑瘫患儿的干细胞移植的时间应在伤后越短的时间内进行效果越佳，在伤后一定间期内进行移植是有效的。

婴儿脑瘫的最佳治疗时间应该是在婴儿四个月左右到一岁半的时候，因为这个时间段可以通过婴儿的肢体活动判断是不是有一些异常，如果一旦发现有发育异常的话，需要及时的进行治疗，通过用药治疗以及通过康复训练进行处理。所以婴儿脑瘫的最佳治疗时间，其实就是越早越好，同时早发现，早诊断，早治疗，脑瘫患儿的恢复程度就会越好。

在24例年龄为0.5~12岁脑瘫患儿的骨髓间充质干细胞（ BM-MSCs）移植治疗中，王晓东等发现患儿的粗大运动随着时间的延长而显著提高。实验发现患儿的年龄、性别对移植的疗效无显著性影响，其发病类型、手术方式对疗效影响显著，疗效以术后半年最明显。

在干细胞治疗脑瘫领域，我国始终走在国际前沿，使用干细胞治疗已进入了临床试验阶段。目前，《脐带间充质干细胞/神经干细胞治疗小儿脑性瘫痪的临床研究》项目已经正式启动。评估神经干细胞、脐带间充质干细胞治疗小儿脑性瘫痪的安全性和有效性的标准化方案基本建立。

2017年同年，大连医科大学附属第一医院副院长、国家首批备案干细胞临床研究机构负责人、国家地方联合工程实验室主任刘晶教授，带领团队正式启动了中国第一个神经干细胞治疗小儿脑瘫的临床研究项目。证明接受干细胞治疗的患儿在大运动、精细运动以及精神症状等方面均均有不同程度改善，特别是精细运动和行走能力尤为明显。

神经干细胞移植治疗小儿脑瘫临床案例

案例①

在20例不同原因导致的脑瘫患儿的干细胞治疗中，予以神经干细胞鞘内注入治疗后，患儿的卧位、翻身、 坐位、行走与跑跳功能均改善，小腿三头肌肌张力评级低于治疗前。

案例②

张敏等在对患者进行神经干细胞移植后的次日起，予以神经生长因子注射，并配合常规综合康复训练。研究发现，治疗后其卧位和翻身、坐功能分值及总分均明显高于单纯仅使用干细胞移植的患者。表明干细胞移植配合神经生长及康复综合治疗更有利于脑瘫的康复。

案例③

目的：探讨人神经干细胞临床治疗小儿脑瘫的安全性。

方法：对28例脑瘫患儿采用立体定向移植的方法,将培养好的、符合需要的神经干细胞移植入患儿额叶、内囊前肢或脑室旁等脑实质处。比较手术治疗前后患儿的血常规常用指标、肝肾功能、出凝血时间以及体温、血压、精神状态等一般情况有无差异。

闫冬梅,汪洪流,周培杰,等. 人神经干细胞治疗小儿脑瘫的临床安全性研究[J]. 中国妇幼保健,2014,29(22):3595-3597. DOI:10.7620/zgfybj.j.issn.1001-4411.2014.22.23.

结果：脑瘫患儿治疗前后红、白细胞总数、血红蛋白、血小板、总蛋白、尿素氮、肌酐以及出凝血时间、体温、血压等比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。

结论：神经干细胞治疗小儿脑瘫的临床应用是安全可行的。

案例④

目的：分析间充质干细胞移植（MSCs）治疗小儿脑瘫的疗效。

方法：选取2014年7月至2015年5月我院收治的18例脑瘫患儿作为研究对象，所有患儿均接受骨髓间充质干细胞移植治疗，比较治疗前后综合功能进步程度。

王姝瑶. 间充质干细胞移植治疗小儿脑瘫疗效分析[J]. 世界最新医学信息文摘（连续型电子期刊）,2015(66):36-36. DOI:10.3969/j.issn.1671-3141.2015.66.026.

结果：治疗后患儿综合功能进步程度与治疗前进行比较，差异具有明显的统计学意义（P＜0.05）。

结论：小儿脑瘫采用骨髓间充质干细胞移植方法进行治疗，疗效显著，值得临床选择和推广。

案例⑤

杨万章等发现给予4例缺血缺氧性脑病和4例脑炎后遗症患儿进行干细胞移植治疗后。

经干细胞治疗1疗程后，其中2例近于植物生存的缺血缺氧性脑病患儿亲属均发现患者对刺激和言语的反应更加灵敏。

而脑炎后遗症患者效果最佳的1例男孩，在经过移植干细胞治疗后，患者停止了哭闹， 康复治疗能够配合。随访发现患儿学习依然保持患病前优秀。

展望

脑瘫的治疗是一个漫长而复杂的过程，随着再生医学的不断发展，尤其是干细胞研究的不断突破，脑瘫患儿看到了“曙光”。神经干细胞疗法将为21世纪医疗健康行业带来革命性的改变。