Dr.X | 浅谈假激酶及其抑制剂的开发

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自 2001 年第一个激酶抑制剂伊马替尼(imatinib)获 FDA 批准以来，激酶抑制剂（kinase inhibitor）在 20 多年来获得了许多进展。与此同时，研究者也发现存在与激酶结构类似但缺乏催化活性的假激酶（pseudokinases）。假激酶与激酶有什么关联和区别，在正常生理功能维持和疾病中扮演何种角色，具有怎样的成药特性及药物开发前景？本期 Dr.X 就将围绕假激酶的这些问题与大家一起探讨。

激酶与假激酶

众所周知，激酶（kinase）是一类能从高能供体分子（如ATP）转移磷酸基团到特定靶分子（底物）的酶，其中最大的激酶族群是蛋白激酶，它几乎是每个信号通路的组成部分。激酶功能的失调与许多疾病有关，比如癌症、神经系统疾病、免疫疾病和代谢疾病等。

假激酶（pseudokinases）与激酶的关键区别在于催化功能的缺失。假激酶是蛋白激酶超家族的假酶变体，约占人类激酶组的 10.8%。假激酶在结构骨架上与同超家族的传统激酶成员高度相似(见图 1)，它们具有与催化活性激酶相同的总体激酶结构域折叠，包括 N-端裂片（N-lobe）、C-端裂片（C-lobe）以及连接它们的柔性铰链区。区别在于，在催化位点上，假激酶缺少一个或多个关键保守催化残基，导致本来执行催化的位点失去了催化功能。

图 1 假激酶的一般结构【1】

但，丧失了催化功能，所以假激酶=死激酶？

的确在最初的假激酶描述中，研究者曾将其称为“dead kinases”【2】，但随后的研究发现，虽然丧失了催化功能，但假激酶可通过非催化机制的信号发挥功能。

假激酶的功能有哪些？

目前假激酶的具体作用机制还不是特别清楚，但已有研究表明它们在免疫反应和新陈代谢中具有一定的作用。目前已发现的假激酶的作用主要有四方面（见图 2）：1. 变构调节剂；2.支架功能；3. 信号开关；4.蛋白相互作用域。

图 2 假激酶功能分类【1】

假激酶与疾病的关系

已有不少研究表明，假激酶的作用机制与现阶段的一些疾病（具体类型）存在联系。例如一项研究发现 JAK2 的假激酶结构域（JH2）与 ATP 的结合对 JAK2 激酶的致病激活至关重要【3】，在健康细胞中，JAK2 的假激酶结构域（JH2）变构抑制激酶结构域（JH1），信号分子通过与 JAK2 同源受体结合以减轻这种抑制，允许 STAT 信号传导的激酶结构域的磷酸化和激活；而假激酶发生突变后，即使没有信号分子，也能激活 STAT 信号传导的激酶结构域【1】，过度的激活可能导致肿瘤的发生（见图 3）。另一项研究将假激酶 TRIB3 鉴定为淋巴瘤治疗新靶标【4】

图 3 JAK JH2 突变致病机制【1】

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图 4 不同假激酶其突变位点及与疾病的关联【5】

假激酶靶点及其抑制剂

图 4 列举了许多假激酶及与之相关的疾病，现阶段已初步进入药物开发的假激酶靶点仍相对有限，主要包括 HER3、TYK2、KSRs 等。下面 Dr.X 将就其中 2 个较为著名的靶点展开分享。

TYK2 抑制剂

TYK2 是 JAK 激酶家族的成员，该家族还包括 JAK1、JAK2 和 JAK3。JAKs具有假激酶结构域(Janushomology2, JH2)，研究表明，TYK2 抑制剂能够结合 JH2 结构域并稳定其 JH1 抑制性构象，进而达到抑制 TYK2 活性。

BMS-986165 是目前开发进度最快的假激酶类药物，具有选择性结合 TYK2 的假激酶 (JH2) 结构域并通过变构机制抑制其功能的独特能力。2018 年百时美施贵宝宣布 TYK2 抑制剂 BMS-986165 治疗中重度斑块型银屑病II期临床达主要终点，目前该适应症的III期临床项目正在进行中，此外其他II期临床试验正在进行中，用于治疗系统性红斑狼疮、严重溃疡性结肠炎、克罗恩病等。

图 5 JAK 抑制剂及 BMS-986165 结构【6】

HER3/ ErbB3 抑制剂

在健康细胞中，HER3 发生异源二聚化，以配体依赖的方式激活其他 HER 激酶（如 HER2）；在病变细胞中，HER3 的过度表达或者突变导致不依赖配体的异源二聚化，导致信号通路的过度激活，进而导致癌变。2014 年，Gray 等报道了 HER3 降解剂 TX-2-121-1，可诱导 HER3 的部分降解，抑制 HER3-HER2 和 HER3-cMet 的异源二聚化【7】。

假激酶抑制剂开发策略

目前假激酶抑制剂的开发主要基于两种策略。

一是参考激酶抑制剂的开发，对于那些具有可进入 ATP 结合口袋的假激酶靶标，筛选与 ATP 竞争的小分子，从而诱导构象变化，产生干预信号，前面提到的 HER3 降解剂 TX-2-121-1 就是采用该种方式。在一项针对 JAK2 假激酶配体的研究中，研究者比较了化合物与 JAK2 JH1 和 JH2 在 ATP 结合位点的结合常数，发现了可与 JH2 ATP 结合位点结合最强的分子，从而初步确定了先导化合物【8】。

图 6 化合物与 JAK2 JH2（左）

和 JH1（右）的在 ATP 结合位点结合 【8】

二是对于那些不适合以 ATP 结合口袋进行开发的假激酶，通过识别口袋之外的变构位点进行开发。该方式的优势是，由于假活性位点结构的独特性，假激酶药物设计的化学空间可能比活性激酶大得多，但同时目前对假激酶的整体了解仍不充足，该设计方式仍存在巨大挑战。

此外，也有研究围绕 PROTACs 降解剂、PPI 阻断剂等调节剂对激酶非催化功能的报道，相信随着对假激酶结构、作用机制的不断深入研究，以及前沿技术的快速发展，假激酶相关药物的开发将迎接更多可能。

参考文献：

1. Nayana Devang, et al. Advances in Protein Chemistry and Structural Biology, Volume 124, 2021,https://doi.org/10.1016/bs.apcsb.2020.09.004.

2. Manning et al., 2002. Science (New York, N.Y.), 298(5600), 1912–1934. https://doi.org/10.1126/science.1075762.

3. Hammarén, et al. Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A. 2015, 112(15): 4642-4647. DOI：10.1073/pnas.1423201112

4. Li, K., et al. Nat Commun 11, 6316 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-20107-1

5. Kung, J.E., Jura, N. Nat Rev Drug Discov 18, 501–526 (2019). https://doi.org/10.1038/s41573-019-0018-3

6. Wrobleski ST,. et al. J Med Chem. 2019 Oct 24;62(20):8973-8995. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00444.

7. Xie, T., et al. Nat Chem Biol 10, 1006–1012 (2014). https://doi.org/10.1038/nchembio.1658

8. Maria-Elena,.et al. .Journal of medicinal chemistry,2020,63(10):5324-5340.DOI:10.1021/acs.jmedchem.0c00192.

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