吸猫是眼下的流行趋势，然而并不是人人都能实现吸猫自由，高达 15% 的人类对猫过敏。家猫是哺乳动物过敏原的最常见来源，但常见的治疗方法（例如抗组胺药）仅限于解决过敏症状。
近日，一家位于弗吉尼亚州的生物技术公司 Indoor Biotechnologies 在 The CRISPR Journal 上发表了题为 “Evolutionary Biology and Gene Editing of Cat Allergen, Fel d 1” 的研究论文。该研究指出，Fel d 1 是一种合理且可行的基因缺失候选者，通过敲除猫体内的该基因可以从源头上去除主要过敏原，未来可能帮助猫过敏患者成功吸猫。
Indoor Biotechnologies 是一家专门生产用于过敏和哮喘的生物制剂的公司。该公司长期专注于评估家庭、工作场所、学校和商业建筑中的过敏原环境暴露，同时生产用于过敏研究和诊断的高纯度过敏原，其在过敏原结构、功能和免疫识别方面的研究获得了市场认可。
Indoor Biotechnologies 由前弗吉尼亚大学（University of Virginia，UVA）医学和微生物学教授、UVA 哮喘和过敏性疾病中心成员 Martin D. Chapman 博士创立。Chapman 是美国过敏、哮喘和免疫学会的研究员，并曾担任美国国立卫生研究院、环境保护署、学术机构和财富 500 强公司的顾问。
研究发现，无论是长毛猫、短毛猫还是无毛猫，都会分泌一种名为 Fel d 1 的小分子蛋白。这种蛋白会出现在猫的唾液和油脂腺体中，是导致人们对猫过敏的主要原因之一。相关研究显示，Fel d 1 可介导 95% 的猫过敏患者的过敏反应。
该研究的通讯作者、Indoor Biotechnologies 的 Nicole Brackett 博士带领团队对 Fel d 1 蛋白进行了研究。在结构上，Fel d 1 是一种由两个异二聚体组成的四聚体蛋白，每个异二聚体由两条链组成 —— 链 1 和链 2，分别由基因CH1 和 CH2编码。
图丨家猫 Fel d 1 的序列和结构分析（来源：The CRISPR Journal）
研究人员使用 Fel d 1 的序列和结构分析来识别适合 CRISPR 编辑的保守编码区。该研究团队对代表 8 种大型或野生猫科动物的 24 种外来猫科动物基因组（来自 50 只家猫（98% 家养短毛或长毛混血猫）的绝育或绝育手术中丢弃的组织样本（猫睾丸、卵巢、子宫））进行了系统发育分析，发现 Fel d 1 基因序列缺乏进化保守性，该结果暗示 Fel d 1 基因对猫来说或许不是必需的。但 Fel d 1 蛋白的生物学功能仍然未知，不过有研究表明该蛋白质可能在化学通讯、上皮防御或免疫调节中发挥作用。
基于以上结果，研究人员进一步在猫组织中证实：猫细胞中的 Fel d 1 适合使用 CRISPR 进行基因编辑，且编辑效率高达55%。
早在 21 世纪初，一家初创公司 Allerca 大肆营销自己培育出的超低过敏原猫，结果顾客在交了上千美金的定金后，得到的依然是一只 “令人喷嚏连天” 的猫，有的顾客甚至没有见到猫的影子。不过，Allerca 的失败也揭露了旺盛的市场需求。
此后，雀巢的分子营养部门主管 Ebenezer Satyaraj，率先开始思考如何利用猫粮对付 Fel d 1。Satyaraj 表示，这其中的一个关键思路就是，猫咪会花费大量时间给自己舔毛。一般情况下，这一行为会让猫咪唾液中的 Fel d 1 遍布全身毛发，然后沾到沙发、毛衣、床等各种地方。
Satyaraj 团队将 Fel d 1 注射到母鸡体内，母鸡的免疫系统把 Fel d 1 当作外来病原体，生成针对 Fel d 1 的中和抗体。这些中和抗体最终会出现在蛋黄中，因此提纯鸡蛋的蛋黄就可以获得针对 Fel d 1 的中和抗体。
值得一提的是，这种中和抗体能跨物种发挥免疫作用。因此，Satyaraj 团队将用含有 Fel d 1 中和抗体的蛋黄包裹的猫粮给猫喂食，这使猫的过敏原分泌量平均减少了 47%。一项关于过敏人群的研究发现，使用这种猫粮确实有助于减少充血和眼睛发痒。
使用蛋黄包裹猫粮的效果将取决于宠物猫原本能分泌多少 Fel d 1，以及主人对过敏原的敏感程度。并且，宠物猫需要持续食用这种猫粮。
2013 年，来自瑞士苏黎世大学（University of Zurich）的科学家成立了 Saiba Animal Health 公司，旨在制造给猫使用的、可减少 Fel d 1 分泌的疫苗。
他们将 Fel d 1 蛋白藏在黄瓜花叶病毒外壳中，同时嵌入些许破伤风毒素。Saiba 首席运营官 Gary Jennings 解释道，该手段可让猫免疫系统将 Fel d 1 识别为病毒的一部分，一旦免疫系统被启动，猫就开始制造针对 Fel d 1 的中和抗体。随后，猫分泌的过敏原水平在几周之内确实会降低。
Jennings 表示，公司已将这一技术授权给一家大型动物保健公司，希望收集到获得监管部门批准所必须的数据。但为治疗人类而给猫接种的疫苗算动物疫苗还是人类疫苗？应该由谁来监管它？“在与美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药物管理局（EMA）交流之后，两大部门都将其视作动物疫苗，但略有区别。美国 FDA 需要确保疫苗不会伤害猫，且对人类奏效，但 EMA 想要权衡对猫本身的利弊。” Jennings 说道。
20 世纪 90 年代时，Indoor Biotechnologies 的总裁和 CEO Martin Chapman 所带领的团队就分离出了编码 Fel d 1 蛋白的基因，但限于当时的技术，并不能消除这些基因。
随着基因编辑技术的成熟，该公司开始进行新的尝试，但其目标并不是靠基因改造培育出没有 Fel d 1 的新品种猫，而是希望为基因疗法奠定基础，以注射形式从足够多的细胞中消除 Fel d 1，抑制蛋白的全面表达。
接下来，Brackett 在实验室使用来自猫肝脏的细胞进行基因敲除测试。结果显示，在实验室环境下，Brackett 在培养皿中敲除猫细胞中编码 Fel d 1 的基因的成功率能达到 55%。但由于猫肝脏细胞不会天然分泌 Fel d 1，Brackett 表示，她仍需要确定 CRISPR 是否会在唾液细胞和油脂腺体细胞内奏效，如果宠物猫每隔几个月或者一年见一次兽医，接受基因疗法注射，最终达到的 Fel d 1 降低效果可能足以让猫变更成 “抗过敏猫”。
“从商业角度来看，开发一种对现有猫进行治疗而不是繁殖和销售无过敏原猫的治疗方法会更实用，也更合乎道德”，Brackett 说道，“这种治疗的成功将取决于是否能开发出合适的递送机制来专门针对表达 Fel d 1 的细胞和组织，以及猫的年龄”。
参考资料：
https://www.genengnews.com/topics/genome-editing/a-crispr-kitty-gene-editing-breathes-new-life-into-the-hypoallergenic-cat/
https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/crispr.2021.0101
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