胰腺癌治疗新发现！患者来源的类器官，为治疗选择提供新希望！

导语：最新发表在EMBO Molecular Medicine杂志上的Peschke等人(2022)的研究结果显示，患者来源的类器官可以为胰腺导管腺癌(PDAC)患者确定新的癌症治疗方法。

胰腺导管腺癌(PDAC)是一种恶性程度较高的胰腺癌，5年生存率约为10%。早期转移性进展，以及对所有现行的标准治疗方法（包括放疗和化疗在内）的高度耐药性，使其成为一种毁灭性的疾病。手术切除联合化疗具有治疗潜力，但仅适用于约20%的病例，大多数患者被诊断为晚期疾病，不适合手术切除。

PDAC常用的治疗方案包括吉西他滨(Gem) +白蛋白结合型紫杉醇或FOLFIRINOX(5-氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂)。尽管这些治疗方案在试验之间的比较上并无统计学显著性，但FOLFIRINOX的疗效使其成为适合患者的首选一线治疗选择。此外，由于具有优越的耐受性，基于Gem的治疗方案仅适用于体质较差或老年患者。但是，这些化疗方案不可避免的会产生毒性和耐药性，并且只能增加大约一年的中位生存期。因此，如果能在相关模型中预测个体化化疗的敏感性，则可以在提高预期疗效的同时将毒性降至最低。

胰腺导管腺癌(PDAC)的标准治疗方案包括联合化疗，这与毒性和最终的肿瘤耐药性有关。在PDAC中，由于缺乏识别和评估新疗法的相关工具，因此需要寻找一种模式，特别是那些对标准治疗有耐药性的病例。

在Peschke等人(2022)的研究中，他们描述了一个纵向平台，利用患者衍生的类器官(PDOs)，在标准护理化疗治疗后识别药物诱导的脆弱性，提供了预测治疗反应和定义标准护理诱导的新治疗脆弱性的机会。

以前，肿瘤对化疗的耐药性通常被描述为对耐药肿瘤细胞群体的选择。然而，Peschke等人(2022)证明，PDAC细胞似乎不仅通过基因改变获得耐药性，而且还通过细胞可塑性的改变导致基因表达和代谢变化。因此，该研究支持这种类型的平台，用于在PDAC标准治疗后识别新的治疗靶点。

治疗诱导的可塑性是PDAC治疗失败的主要原因。在治疗前后衍生的PDOs可用于预测药物反应，识别化疗诱导的脆弱性，并为患者选择有效的治疗方案提供机会。

进一步的分析发现，FOLFIRINOX治疗通过诱导细胞可塑性的变化产生耐药性表型，从而导致新的药物敏感性。Peschke等人(2022)对415种化合物进行了药物筛选，并将敏感性和耐药性PDOs之间的反应差异缩小到3%。治疗后的PDOs对Aurora激酶抑制剂、eIF4E/eIF4G相互作用抑制剂和SMAC模拟物具有耐药性，但对ATP酶p97 /含valosin的蛋白抑制剂(CB-5083和NMS-873)、表皮生长因子受体抑制剂(拉帕替尼和波齐替尼)和MEK抑制剂(曲美替尼、考比替尼和BI-847325)敏感。

由于KRAS-MEK-ERK轴是PDAC肿瘤发生的主要驱动因素，Peschke等人(2022)在一个更大的患者队列中验证了MEK抑制剂(MEKi)的敏感性，并证实了新辅助治疗后化疗诱导的细胞脆弱性。利用PDOs，本研究确定了多化疗方案和相关靶向疗法对治疗施加的细胞可塑性的不同反应。

作者证明了化疗后癌细胞的脆弱性与遗传机制无关。这表明有必要使用PDOs进行额外的测试，以确定新的治疗方案的敏感性，而不是仅仅评估肿瘤的遗传情况。对化疗后改变的这些新途径进行额外的研究将有助于选择PDAC治疗方案。

本研究中使用的PDO模型使其成为研究这些机制的高度可靠且具有特异性的模型。这表明PDOs的另一个潜在用途是为PDAC患者确定新的癌症治疗方法。

参考资料：

Patient-derived organoids, creating a new window of opportunities for pancreatic cancer patients

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