Cell Metab综述|代谢程序调控感染、肿瘤及衰老过程中T细胞免疫力

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　　T细胞活化、效应/记忆形成、耗竭和衰老分化中经历了显著的代谢和表观重塑。与效应及记忆T细胞不同，耗竭及衰老的T细胞常常表现出代谢缺陷及线粒体功能障碍，从而损害了有效的免疫响应，而有些耗竭表型不可逆的变化可能源于表观修饰的影响。通过探究表观与代谢如何相互作用影响T细胞免疫，从而更好的靶向代谢调控，以改善肿瘤或者COVID-19诱导的T细胞功能障碍及提高疫苗的有效性。

　　2022年3月1日，中国医学科学院苏州系统医学研究所张连军研究员与瑞士洛桑大学Ludwig癌症中心Ping-Chih Ho教授在Cell Metabolism及Cancer Immunology Research发表综述文章Metabolic programs tailor T cell immunity in viral infection, cancer, and aging和Fueling T-cell Antitumor Immunity: Amino Acid Metabolism Revisited，详细论述了氨基酸代谢等代谢通路调控T细胞在感染、肿瘤及衰老过程中的重要作用。

　　一、代谢与表观遗传调控对于T细胞分化及功能至关重要

　　1. 代谢重编程伴随naïve T细胞向效应及记忆T细胞分化

　　T细胞接收TCR刺激信号后会以C-Myc依赖的方式上调糖酵解相关基因，而共刺激分子CD28及IL-2受体激活会通过PI3K-AKT-mTOR联合HIF1α通路，促进糖转运体Glut1的上调。同时，氨基酸相关转运体如SLC7A5等上调，促进氨基酸的转运，而亮氨酸，甲硫氨酸及精氨酸的入胞进一步激活mTOR通路，促进了T细胞的活化。与此同时，TCR的激活会促进线粒体生成及电子传递链ETC重要成分细胞色素C氧化酶的生成，而CD28激活则促进了线粒体的融合，并增加了细胞残余呼吸能力及脂肪酸氧化能力的水平。线粒体的活性的增强又与TCR激活后ROS升高相关，过量的ROS由胞内谷胱甘肽（GSH）清除以维持平衡。而GSH的生成有赖于胱氨酸，谷氨酸及甘氨酸的转运及合成。此外，胆固醇是细胞膜的重要成分，在T细胞激活过程中会上调胆固醇酰基转移酶ACAT1，从而促进膜重组。同时T细胞活化中伴随着大量代谢相关酶的产生，如甘油醛-3-磷酸脱氢酶GAPDH可通过影响ifng mRNA的3-UTR调控其表达，而糖酵解的升高会促进UDP-GlcNAc的产生，这种翻译后修饰的底物对于T细胞激活中的糖基化反应至关重要。

　　2. 表观遗传调控与代谢共同决定了T细胞命运及功能

　　糖酵解和TCA产物及氨基酸代谢对于细胞的翻译后修饰及DNA修饰至关重要。如甲硫氨酸充足的情况下，糖酵解会通过一碳循环的方式，促进DNA或RNA甲基化的甲基供体SAM的产生。谷氨酰胺及支链氨基酸酸和糖酵解的代谢产物如醋酸，柠檬酸盐及丙酮酸则会代谢产生组蛋白乙酰化所必须的乙酰辅酶A。而线粒体作为TCA循环及氧化磷酸化的组织中心，则决定了组蛋白或核酸的表观遗传修饰。这些表观修饰对于T细胞的分化也是至关重要的，最近研究表明，在LCMV急性感染模型中，ATAC-seq分析发现T细胞向效应或记忆T细胞转化时，效应相关的基因，抑制性的H3K27me3减少，而开放性的H3K4me3得以维持，从而促进了细胞增殖及分化相关基因的转录。而在naïve T中高表达的基因如Tcf7，在活化过程则表现为其启动子区域H3K27me3水平升高的抑制状态。

　　糖酵解或醋酸通过调控乙酰辅酶A的水平影响ifng位点组蛋白乙酰化及染色质可及性。最近的ATAC-seq数据也表明细胞的转录网络影响T细胞的命运。比如YY1及NR3C1调控了终末效应及记忆前体T细胞的命运。多梳复合物PRC2也可通过影响H3K27me3调控了CD8+T细胞的扩增及效应T细胞分化。而KDM6B组蛋白脱甲基酶则会影响H3K27me3去甲基化，限制效应及记忆T细胞的形成。

　　α-KG属于JMJD3组蛋白去甲基酶的共激活分子，其由谷氨酰胺代谢产生，可在T细胞分化中调控染色质的构建及mTOR通路的激活。因此线粒体活性及谷氨酰胺代谢促进α-KG的产生，并进一步向H-KG转化。T细胞激活后H-KG水平增加促进了H3K27me3的沉积，塑造了活化后T细胞的表观状态。全基因组测序发现不同分化类型的T细胞具有不同的DNA甲基化状态，CD8 T细胞中 DNA甲基转移酶DNMT3A的缺失会促进了早期记忆表型的出现。而TET2在TCR激活中会快速上调，TET2的缺失则会促进CD8+T细胞向中央记忆T细胞转化。因此，表观遗传修饰调控T细胞分化表型，而代谢的可获得性又可以决定不同表观修饰的发生。

　　3. T细胞衰老及耗竭过程中的代谢缺陷

　　衰老过程伴随着T细胞功能障碍，表现为糖酵解及呼吸能力降低。而耗竭的T细胞则表现出线粒体数量及质量的减弱。衰老与免疫系统改变密切相关，表现为胸腺萎缩、代谢障碍、表观遗传及蛋白质稳态的改变。衰老的T细胞脂质累积，损害T细胞的增殖。且衰老的T细胞活化时一碳代谢不充分，这可能由于线粒体功能障碍导致的。而衰老细胞中神经酰胺累积可能是线粒体障碍的原因之一。衰老个体中记忆T细胞也具有不同于正常记忆T细胞的代谢状态，它保留对IL-15的敏感性及增加的线粒体备用呼吸能力和线粒体融合，但对于TCR信号具有抑制作用。研究发现，线粒体缺陷的T细胞会引起细胞因子风暴而进一步导致衰老。衰老T细胞内PD-1,TOX及颗粒霉素GZMK等表达升高，表明T细胞受制于外界因素而发生代谢的紊乱，进而走向衰老。

　　4. 衰老时T细胞的表观遗传缺陷

　　衰老的T细胞会发生一系列表观遗传改变。衰老的CD8 T细胞即使在在年轻环境中仍保持高水平的PD-1和TOX，说明其表观遗传图谱发生不可逆的改变。在衰老的CD8 T细胞中，维护细胞静息状态的染色质更开放，负责信号传导的染色质则处于关闭状态。衰老时总DNA甲基化水平也改变，在干性相关的基因周围常常富集组蛋白超甲基化（如H3K27me3），从而抑制基因表达。另外，由于衰老的T细胞中NAD+和NADH水平低下，进而下调了NAD+介导的组蛋白去乙酰化，这说明代谢失调会干扰表观遗传。衰老的CD8 T细胞的特定启动子的染色质开放程度低，导致NRF1结合能力降低从而导致ECT复合物水平降低，导致衰老T细胞的代谢失调。因此，T细胞的衰老、代谢和表观遗传改变三者之间存在相互影响。

　　5. 肿瘤和感染中耗竭T细胞的异常代谢

　　肿瘤微环境（TME）中营养物质的匮乏和异常代谢物的积累严重损害了T细胞的代谢和命运。和肿瘤细胞的营养竞争中，T细胞往往无法获得足够的氨基酸支持。肿瘤细胞还可以分泌过量的精氨酸酶耗尽TME中的精氨酸。此外， 肿瘤细胞分泌的代谢物犬尿氨酸、5-甲硫腺苷和SAM会诱导T细胞的耗竭。TME中脂质的积累会导致T细胞发生内质网应激以及铁死亡。肿瘤内CD8 T细胞发生线粒体去极化伴随着耗竭相关的表观修饰，如人为诱导正常T细胞的线粒体去极化，也会发生耗竭相关的表观遗传修饰，这说明线粒体代谢和表观遗传修饰之间有尚待探寻的机制决定了T细胞的命运。此外，长期的抗原刺激和线粒体氧化应激也是导致T细胞耗竭的重要因素， 持续的TCR刺激会导致T细胞的线粒体功能失调，氧化磷酸化功能下降，能量和生物合成下降。TCR持续刺激也会抑制PGC1-α介导的线粒体抗氧化反应。

　　和肿瘤浸润T细胞（TILs）相似，在长期病毒感染的宿主体内CD8 T细胞糖酵解，氧化磷酸化水平下降，线粒体发生去极化。前体耗竭T细胞更能够响应PD-1抗体治疗，其线粒体的活力明显强于其他耗竭T细胞亚群。适当地抑制mTOR信号通路可以维持线粒体活性，从而产生更多有较强免疫功能的耗竭前体T细胞。这说明在肿瘤或病毒感染的T细胞中调节代谢和线粒体活性，可能和ICB治疗会有更好的联合治疗效果。

　　二、改善T细胞免疫的潜在靶点

　　1. 靶向肠道微生物

　　肠道微生物可以直接或间接地调控T细胞的免疫反应。肠道菌群组份不同的小鼠产生的结肠肿瘤数量明显不同，可能是由于失调的肠道菌群过度刺激CD8 T细胞，促进慢性炎症和T细胞耗竭，从而降低抗肿瘤免疫。从健康人粪便中获得的11种菌群可以通过DCs诱导产生IFNγ的CD8 T细胞。此外，微生物的代谢产物可以调节全身免疫反应，如微生物分泌的短链脂肪酸可以影响抗肿瘤免疫治疗的效果。肠道菌群还可以通过调节小肠细胞的表观遗传修饰，从而影响CD8 T细胞的活性。菌群的代谢物，如丁酸盐，也可以直接调节T细胞的表观遗传修饰。再者，部分菌群及其代谢物还可以促进形成记忆T细胞。

　　2. 靶向生物钟

　　宿主的生物钟可以调节肠道微生物的成分，进而影响T细胞的代谢和功能。此外，生物钟相关的CLOCK蛋白可能动态调控了T细胞的表观遗传学修饰。淋巴细胞还会依据生物钟节律性地归巢和迁移。相比于夜间，昼间T细胞的mTOR和AKT信号通路增强，显示出更强的抗肿瘤和抗感染能力。生物钟还可以通过调节代谢，如调节线粒体相关蛋白的活性以及氧化还原水平，从而影响T细胞的功能。

　　3. 靶向代谢和表观遗传修饰

　　一些参与表观修饰调节的代谢物，如NAD和乙酰辅酶A具有抵抗T细胞耗竭和促进T细胞功能的作用。添加IL-10改善了线粒体-丙酮酸代谢，从而促进耗竭T细胞发挥更强的抗肿瘤功能。添加γ链细胞因子（IL-2, 4, 7, 15, 21）可以促进CD8记忆T细胞转化为初始样T细胞， 表现出更强的扩增和免疫功能，可能是影响了T细胞代谢但其具体机制尚不清楚。

　　4. 靶向氨基酸及其代谢物

　　在过继细胞治疗过程中，在培养基中添加精氨酸促进T细胞氧化磷酸化，或适当地减少谷氨酰胺和甲硫氨酸含量调节T细胞谷氨酰胺代谢和染色质甲基化程度，可能会诱导出更多记忆T细胞。此外，通过基因修饰调节氨基酸转运体或酶的表达水平，可能会纠正T细胞在TME中的代谢异常。使用小分子药物，如IDO抑制剂可以缓解TME中氨基酸的缺乏和异常代谢物积累。或者添加一些氨基酸代谢物，如乙酰辅酶A，亚精胺和肌酸可以促进T细胞免疫应答。

　　5. 靶向T细胞代谢改善新冠的治疗和预防

　　新冠患者表现出低氧以及低氧诱导的代谢异常，这会进而导致外周免疫细胞发生代谢和能量产生异常。新冠患者的T细胞表现出糖酵解、mTOR通路和线粒体功能降低，线粒体自噬的水平升高。因此恢复线粒体代谢是提高T细胞抗感染能力的关键因素。由于新冠患者体内记忆T细胞水平低，因此促进T细胞记忆形成也是对抗新冠的策略。通过调节肠道菌群的代谢会诱导生成记忆T细胞，因此肠道菌移植可能是一种潜在的治疗策略。

　　结语

　　表观遗传修饰和细胞代谢存在紧密联系，了解二者之间的关联有利于为改善T细胞免疫提供新的策略，如促进形成记忆T细胞或者恢复耗竭T细胞的功能。我们相信随着对免疫代谢的深入研究，免疫治疗的效果会越来越好。

　　中国医学科学院苏州系统医学研究所张连军研究员与瑞士洛桑大学Ludwig癌症中心Ping-Chih Ho教授为两篇论文的共同通讯作者。苏州系统医学研究所韩辰凤与葛敏敏为Cancer Immunology Research论文的共同第一作者。

　　中国医学科学院苏州系统医学研究所张连军课题组目前重点研究方向为：开发新型免疫细胞治疗策略；CD8 T细胞命运决定/代谢重编程的机制；肿瘤浸润T细胞功能耗竭新的分子机制；肿瘤微环境的代谢及表观遗传学调控机制等。近年来以通讯作者（含共同）在Cell Metabolism（2020， 2022）,Science Advances（2022）,Cellular and Molecular Immunology（2021）,Journal for Immunotherapy of Cancer（2021）,Cancer Immunology Research（2021）,Trends Cancer（2020）,Trends Mol Med（2018）等杂志发表SCI论文10余篇，他引2500多次。课题组热忱欢迎有志于肿瘤免疫及免疫代谢研究的青年学者加入，现诚聘博士后2名，有计算生物学背景并在肿瘤或免疫相关领域发表过较好论文的优先考虑，待遇优厚，可积极推荐申请协和青年学者。

　　https://authors.elsevier.com/c/1egCY_ZG9ULjLl（50天内免费）

　　https://aacrjournals.org/cancerimmunolres/article/9/12/1373/674792/Fueling-T-cell-Antitumor-Immunity-Amino-Acid

　　制版人：十一

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