代谢健康的“超级燃料”？酮肽BHB-P最全科普

近年来，在《nature》、《CELL》等期刊上不断涌出BHB的相关研究，这些研究成果都一致的表明BHB具有巨大的临床保健价值。而酮肽（BHB-P）作为外源性补充BHB的最优解决方案，为何被称为超级燃料？具有哪些作用和优势？

一、酮肽（BHB-P）的作用机理

众所周知，β-羟基丁酸简称BHB是一种存在于动物、细菌和植物中的重要代谢物。在动物中，BHB是脂肪酸氧化代谢而形成的，因此可以在没有足够血糖的情况下用作能量来源。有众多的研究表明，在人体中，BHB不仅是一种中间代谢物，而且是一种重要的代谢调节分子，可以影响基因表达，脂质代谢，神经元功能和整体代谢率。其中一些效应是BHB本身的直接作用，而另一些则是由BHB转化的代谢物的间接调节效应。

而酮肽（BHB-P）是由BHB和氨基酸构成的小分子肽，在人体中，作为BHB的前体，通过循环系统运输到大脑及各个组织器官，经过酶切获得BHB分子和氨基酸，在体内发挥BHB作用的同时，增加了氨基酸功能的发挥。

二、酮肽（BHB-P）的优势

基于BHB对人体健康的巨大潜力，自上世纪20年代期，科学家就不断的在BHB的应用领域中创新。先由生酮饮食到外源性酮酯、酮盐的发明，直至现在最热门的酮肽（BHB-P），一次次的技术迭代渐渐的将BHB推向新临床保健的焦点。

1、酮肽（BHB-P）对比生酮饮食

生酮饮食是一种高脂肪、低碳水、适量蛋白质的饮食方式，它模拟了生物体饥饿状态下体内代谢过程，脂肪的被动代谢诱导酮体的产生，是主动形成生物体饥饿状态。生酮饮食事实上需要专业的定制指导，盲目随从通用方法，抛开执行性差仍存在很多缺点：1、不利于脂肪代谢消耗。2、初学者通常会伴随着昏睡和头晕目眩，同时还对肠胃的营养菌群平衡带来不利影响，且多数人难以坚持。而酮肽能够在不干扰正常的饮食习惯，通过摄入的方式获得BHB，健康的饮食习惯更利于其功能的发挥，尤其是不饿少食。

在小鼠实验中，正常饮食、高脂高能饮食、摄入BHB-P灌胃对照组发现：使用BHB-P灌胃组的小鼠比高脂饲料、空白组体重分别减少了11.6%、14.4%和 15.0%；实验结束对小鼠解剖，取子 宫或睾丸周围脂肪，其脂肪比重分别减少了 14.6%、24.3%和 26.2%。由实验结果可以知，BHB-P能够明显减少高脂饲料小鼠体重，其对于小鼠子宫或睾丸周围的脂肪也得到减少。

不同组小鼠的体重曲线

2、酮肽（BHB-P）对比酮盐

BHB作为内源性物质，存在三个缺陷：第一是容易被胃酸和酶破坏，生物利用度低；第二、BHB不稳定，需要以盐的形式存在，长期服用摄入过多可能造成高盐不良反应，比如高钾血症等；第三、作为一种酮体，β-羟丁酸在血液中浓度过高，可能导致酮酸症。因此酮盐很难在临床上发挥它应有的作用。

而酮肽作为BHB的前体，摄入后，在血液中以游离肽的形式存在，再通过酶切获得BHB和氨基酸发挥作用，酮肽相比酮盐具有具有更高的安全性和生物利用率。

在酮肽对比酮盐的的实验中，大鼠按 1mol/Kg 分别口服β-羟基丁酸盐和BHB-谷氨酸，液质联用检测血药浓度。图 1 中，表观分布容积显示 AUCβ-羟基丁酸=61.26。图 2 中，AUC β-羟基丁酸+BHB-谷氨酸-=103.41。说明进入体内的BHB-谷氨酸的量比β-羟基丁酸盐提高了68.8%，可见酮肽的生物利用度比β-羟基丁酸生物 利用度提高了 68.8%。

图1：β-羟基丁酸盐血药浓度

图 2 BHB-谷氨酸代谢产物血药浓度

注：a 为β-羟基丁酸血药浓度，b 为BHB-谷氨酸血药浓度

三、酮肽（BHB-P）的作用

酮肽基于BHB和氨基酸功能延展，其基础作用能够为机体提供能量、表达生物信号、促进新陈代谢，调节人体最基本的代谢途径——三羧酸循环（柠檬酸循环、TCA循环）。而不同肽键的酮肽具有不同的作用，这又让酮肽的定向开发提供了可能性，是当之无愧的“超级燃料”。

BHB的代谢途径

1、BHB-P抑制I类组蛋白去乙酰化酶

I类组蛋白去乙酰化酶（HDACs），这是一种蛋白质家族，通过去乙酰化组蛋白和非组蛋白上的赖氨酸残基，在调节基因表达中具有重要作用。BHB-P是组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的内源性抑制剂，可以改变NAD/NADH和Q/QH2偶联并减少线粒体活性氧的产生，上调参与保护氧化应激和调节代谢的基因。同时，β-羟基丁酸（BHB）能够通过hnRNP A1介导的Oct4上调来防止血管细胞衰老。

2、NLRP3内源性抑制剂

炎症小体（inflammasome ）会促进细胞因子前体pro-IL-1β和pro-IL-18的成熟和分泌、诱导细胞在炎性和应激的病理条件下死亡，现已发现有5种炎症小体，即NLRP1、NLRP3、NLRC4、IPAF和AIM2炎性小体。

BHB-P通过阻止K（+）外流和减少ASC寡聚和斑点形成来抑制NLRP3炎性体，减少人体单核细胞中NLRP3炎症小体介导的白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-18的产生，预防和治疗NLRP3炎症小体介导的炎症性疾病和神经退行性疾病。

3、代谢调节作用

①、脂肪代谢：

BHB-P是一种在体内具有多种信号通路的信号分子，能够促进脂肪代谢。BHB-P被证明能够降低低密度脂蛋白 (LDL)胆固醇、增加高密度脂蛋白 (HDL) 胆固醇，减小脂肪细胞体积。在细胞水平上，BHB显著的增加了棕色脂肪组织 (BAT) 中的线粒体解偶联，从而增加线粒体呼吸和产热，提升肥胖者的静息能量消耗(REE) 。

②、心脑血管代谢健康

BHB-P通过激活G蛋白偶联受体 GPCR（GPCR109A是BHB的关键内源性受体）抑制脂肪分解释放到血清，降低血脂、缓解动脉粥样硬化。

③、提升认知

作为替代能量，BHB-P能够降低脑部葡萄糖代谢减退症状，提高患者的大脑能量代谢，提升认知水平，克服脑部葡萄糖代谢减退疾病。

④、疏通三羧酸循环

三羧酸是糖、脂肪、蛋白质这三大物质代谢的枢纽，BHB-P是脂肪代谢的产物，同时作为内源性信号物质形成负反馈促进脂肪代谢，进而疏通三羧酸循环。

⑤、提升胰岛素敏感度

在体内，BHB-P能够替代葡萄糖能量代谢的同时，能起到提高胰岛素敏感性的作用，这对预防糖尿病和肥胖很有益。

4、大脑、神经系统保护作用

BHB-P能够促进神经递质合成，BHB在产生乙酰辅酶A方面的效率相对较高，通过TCA循环增加了乙酰辅酶A的通量。增加了草酰乙酸与乙酰辅酶A凝结以允许其进入TCA循环所需的比例，从而降低了游离草酰乙酸参与谷氨酸脱氨到天冬氨酸的可用性。通过间接地将草酰乙酸捆绑在一起，BHB将谷氨酸盐的命运推向GABA，BHB分解代谢的一种作用，似乎增加了GABA能神经元从谷氨酸盐快速产生GABA的能力。

此外，BHB还可通过激活羟基羧酸受体2（HCA2），诱导Ly-6C（Lo）单核细胞或巨噬细胞向大脑传递神经保护信号。

5、抗癌作用

在使用临床前肿瘤模型来研究BHB对宿主免疫系统和肿瘤免疫监测的功能影响时，突出生酮饮食的免疫调节特性和丰富的BHB，发现生酮饮食和BHB都会影响免疫刺激和免疫抑制途径之间的平衡，从而改善ICB的抗肿瘤作用。在这里证实了BHB诱导的免疫抗癌特性。

综上所述，BHB-P是一种小分子，在调节身体代谢健康方面起着多种作用。事实上，BHB-P从营养、运动到预防和治疗、代谢和年龄相关疾病都发挥着积极的作用。

到目前为止，大量研究都集中在BHB-P在人类和动物模型中的神经和心血管益处。近年来，使用BHB-P补充剂诱导身体高效摄入BHB越来越受欢迎。摄入BHB-P可有效优化代谢循环，从而提高健康表现。

BHB-P被认为是该领域最成功的技术。其新颖性，改变了从前临床保健对BHB应用的束手无策。希望这种被称为“超级燃料”的小分子肽可以吸引并帮助全世界的科学家和研究人员开发新的治疗方法，这些治疗方法将有益于人类的整体代谢健康，并可能延长人类的预期寿命。

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