王红霞团队揭示乳腺癌代谢血清指纹图谱

责编 ｜酶美

乳腺癌位于女性恶性肿瘤发病率的首位，高效的分析工具对于乳腺癌的早期有效诊断和预后预测至关重要。目前，临床实践仍依赖于组织病理学分类的常规方法和影像学检测，如乳房X光摄影、磁共振成像和超声检查等，对早期诊断和发现复发转移具有一定的滞后性。

2022年3月19日PNAS在线发表了上海交通大学医学院附属第一人民医院王红霞团队关于高效乳腺癌代谢指纹图谱用于乳腺癌诊断和预后预测的研究成果，题为：Diagnosis and prognosis of breast cancer by high-performance serum metabolic fingerprints，采用高通量的NPELDI-MS技术替代传统质谱检测，通过大样本的临床队列研究，解析了乳腺癌患者、良性乳腺疾病和健康人群的血清代谢指纹图谱。

乳腺癌发生和复发转移中伴随着癌细胞生物学表型和代谢供能方式的改变，对其代谢特征的分析有助于揭示疾病进展的实时状态。这项研究采用高通量的NPELDI-MS技术替代传统质谱检测，通过大样本的临床队列研究，解析了乳腺癌患者、良性乳腺疾病和健康人群的血清代谢指纹图谱（serum metabolic fingerprints，SMFs）。研究表明：从乳腺癌获得的基于SMFs的代谢组学信息在乳腺癌患者和非乳腺癌个体之间显著不同；SMFs在乳腺癌和非乳腺癌患者的早期诊断方面性能优良（AUC为0.948，95% CI：0.922-0.973，准确率为88.8%，敏感性为88.9%，特异性为88.8%），显示了很好的临床应用前景。

进一步，研究团队采用Cox回归模型构建了一个基于4种代谢物的代谢预后评分系统（MP-score）。ROC分析表明，基于4种代谢产物的MP-score无论在测试队列和验证队列评估中都显示出对于乳腺癌患者预后、复发转移监测的高灵敏性和特异性，显著优于传统的TNM分期系统。由SMFs建立的代谢预后评分系统可有效地预测患者的预后和生存率（p < 0.005）。该指纹图谱与检测技术具有良好的再现性、快速分析能力（每个样本仅需30秒）和样本消耗量小（仅需100 nL血清）等优势，方便将来在临床大规模应用推广，使临床上高性能快速血检成为可能。

对于代谢生物标志物的鉴定和通路联合分析，该团队采用逐步筛选模型分析从SMFs数据矩阵中确定了7种乳腺癌患者显著差异的代谢分子，通过FT-ICR-MS或TOF-MS验证，揭示这7种代谢物分别为L-甘油酸（GA）、烟酰胺（NAM）、组胺（His）、尿嘧啶（Ura）、胸腺嘧啶（Thy）、3,4-二羟基苄胺（DB）和脱氢苯丙氨酸（DP）。其中，与乳腺良性疾病和健康人群相比，乳腺癌患者His、Ura、Thy、DB和DP表达下调（p < 0.05），而GA和NAM表达上调（p < 0.001）。进一步通路富集分析确定这7种代谢物的生物学相关性和代谢信号通路分别涉及i）嘧啶代谢，ii）烟酸和烟酰胺代谢，以及iii）组氨酸代谢途径。嘧啶代谢反映了癌细胞增殖导致的适应性代谢重编程上调转录活性，烟酸和烟酰胺代谢代表癌细胞中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的高转换率，响应癌细胞高增殖率和DNA合成；组氨酸代谢与炎症和免疫反应调节密切相关。

这项工作在乳腺癌代谢组学研究的基础上为乳腺癌代谢相关机制研究的后续开展提供了新的靶点，同时血清代谢指纹图谱的构建提供了一个有效的工具可用于临床血液学检测，并强调代谢特征是疾病的潜在诊断和预后因素，可拓展应用于除乳腺癌外的其他肿瘤。

这项研究由上海市第一人民医院王红霞主任与上海交通大学生物医学工程学院钱坤研究员共同合作开展，黄议达硕士研究生、杜少倩硕士研究生、刘俊副主任医生为共同第一作者。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2122245119

制版人：十一

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