RET通路，靶向治疗最新进展盘点！

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我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者中RET基因融合的发生率占1.4%-2.5%[1]。对于RET通路而言，靶向治疗药物主要包括多靶点抑制剂和特异性RET抑制剂，前者包括卡博替尼、凡德替尼（Vandetanib）、仑伐替尼等，后者主要包括普拉替尼、Selpercatinib、RXDX-105和BOS172738[2]。今天让我们来看看这些药物的最新进展~

多靶点抑制剂

卡博替尼

卡博替尼是一种口服多激酶抑制剂，对VEGFR2、MET、ROS1、AXL、KIT和TIE2有活性，但对RET的活性较低（IC50=5.2nM）[3]。NCT01639508是一项卡博替尼治疗RET融合阳性NSCLC的II期研究[4]，患者每日口服卡博替尼60mg。在25例可评估的患者中，客观缓解率（ORR）为28%，中位缓解持续时间（DoR）为7个月，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位总生存期（OS）为9.9个月。

Vandetanib

Vandetanib是一种口服多激酶抑制剂，可选择性地靶向RET、VEGFR和EGFR信号传导[5]。LURET研究[6]中，有19例RET重排患者每日口服Vandetanib 300mg，结果显示，ORR为47%，疾病控制率（DCR）为90%，中位DoR为5.6个月，中位PFS为4.7个月，中位OS为11.1个月。最常见的3级或4级不良事件是高血压（58%）、腹泻（11%）、皮疹（16%）、皮肤干燥（5%）和QT延长（11%）。

仑伐替尼

仑伐替尼是一种靶向RET、KIT、VEGFR1-3、PDGFRα和FGFR1-4的多激酶抑制剂[2]。在一项对25例接受过治疗的RET阳性肺腺癌患者进行的II期试验[7]中，仑伐替尼（24mg，每天一次）的ORR为16%，DCR为76%，中位PFS为7.3个月。而且，仑伐替尼的安全性可控，高血压、恶心、腹泻和蛋白尿是最常见的不良事件。

特异性RET抑制剂

Selpercatinib

2020年5月，Selpercatinib获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于转移性RET融合阳性NSCLC成人患者。

在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上更新的LIBRETTO-001研究[8]数据显示，在主要分析集（PAS）中，经治患者的ORR为64%，中位PFS为19.3个月，2年OS率为68%；在初治的患者中，ORR为85%，2年OS率为88%。此外，颅内数据[9]显示，颅内ORR为82%，颅内DCR为100%，颅内中位DoR尚未达到。

2021年WCLC上公布的LIBRETTO-321研究[10]探索了Selpercatinib治疗RET融合阳性中国晚期NSCLC患者的疗效与安全性。结果显示，在PAS（n=26）中，ORR为69.2%，其中初治患者的ORR为87.5%，经治患者的ORR为61.1%，中位DoR尚未达到。

普拉提尼

2020年9月，普拉替尼被FDA批准用于转移性RET融合阳性NSCLC成人患者。2021年3月，普拉替尼在国内获批用于既往接受过含铂化疗的RET融合阳性局部晚期或转移性NSCLC的治疗，成为在中国获批的首个RET抑制剂。2021版《CSCO NSCLC诊疗指南》将普拉替尼纳入RET融合阳性NSCLC二线治疗的推荐[11]。

在2021年ASCO大会上更新的ARROW全球研究数据[12]显示，经铂治疗患者的ORR为62%，中位PFS为16.5个月；既往非含铂经治患者的ORR为73%，中位PFS 12.8个月。初治患者的ORR为79%，DCR为93%，中位PFS为13.0个月；方案修订后ORR和DCR分别高达88%和96%。

ARROW研究中国亚组数据[13]与全球研究保持一致：既往接受过化疗的患者ORR为66.7%，DCR为93.9%；既往未接受过治疗的患者ORR为80%，DCR为86.7%。

BOS172738

BOS172738是一款针对RET异常突变的靶向抑制剂，2021年ASCO大会报道了BOS172738治疗RET融合的NSCLC的I期临床试验结果[14]。

结果显示：BOS172738具有良好的长期给药安全性，大多数治疗期间出现的不良事件（TEAE）为≤2级且与治疗不相关。BOS172738后线治疗，研究者评估的整体ORR为33%（n=18/54），NSCLC队列ORR为33%（n=10/30）。

RXDX-105（Agerafenib）

RXDX-105是一种强力RET抑制剂，2017年欧洲肿瘤内科学会（ESMO） 大会报告的一项Ib期研究中，13例KIF5B-RET融合NSCLC患者的ORR为0%，而8例非KIF5B-RET融合患者中ORR为75%。

参考资料：

[1].2021中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识.

[2].Cascetta P, Sforza V, Manzo A, et al. RET Inhibitors in Non-Small-Cell Lung Cancer. Cancers (Basel). 2021;13(17):4415.

[3].Yakes FM, Chen J, Tan J, et al. Cabozantinib (XL184), a Novel MET and VEGFR2 Inhibitor, Simultaneously Suppresses Metastasis, Angiogenesis, and Tumor Growth. Mol Cancer Ther. 2011;10:2298–2308.

[4].Drilon A, Rekhtman N, Arcila M, et al. Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer: an open-label, single-centre, phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1653-1660.

[5].Carlomagno F, Vitagliano D, Guida T, et al. ZD6474, an Orally Available Inhibitor of KDR Tyrosine Kinase Activity, Efficiently Blocks Oncogenic RET Kinases. Cancer Res. 2002;62:7284–7290.

[6].Yoh K, Seto T, Satouchi M, et al. Vandetanib in Patients with Previously Treated RET-Rearranged Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (LURET): An Open-Label, Multicentre Phase 2 Trial. Lancet Respir. Med. 2017;5:42–50.

[7].Hida T., Velcheti V., Reckamp K.L., et al. A Phase 2 Study of Lenvatinib in Patients with RET Fusion-Positive Lung Adenocarcinoma. Lung Cancer. 2019;138:124–130.

[8].Benjamin Besse, et al. Updated overall efficacy and safety of selpercatinib in patients (pts) with RET fusion+ non-small cell lung cancer (NSCLC). 2021 ASCO. Abstract 9065.

[9].Subbiah V, Gainor JF, Oxnard GR, et al. Intracranial Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small Cell Lung Cancers on the LIBRETTO-001 Trial. Clin Cancer Res. 2021;27(15):4160-4167.

[10].Lu S, Cheng Y, Huang D, et al. Efficacy and safety of selpercatinib in Chinese patients with RET fusion-positive non-small cell lung cancer: a phase 2 trial. J Thorac Oncol 2021;16:S888-S889.

[11].2021版中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌诊疗指南.

[12].Curigliano, G, Gainor JF, Griesinger F, et al. Safety and efficacy of pralsetinib in patients with advanced RET fusion-positive non-small cell lung cancer: Update from the ARROW trial. Presented at: 2021 ASCO Annual Meeting; Virtual. Abstract 9089.

[13].Zhou Q, Wu YL, Chang JH, et al. Efficacy and safety of pralsetinib in Chinese patients with advanced RET fusion+ non-small cell lung cancer. 2021 WCLC. Abr MA02.02.

[14].BOS172738, a highly potent and selective RET inhibitor, for the treatment of RET-altered tumors including RET-fusion+ NSCLC and RET-mutant MTC: Phase 1 study results. 2021 ASCO. Abstract 3008.

[15].A Drilon, Lin S V, Doebele R, et al. A Phase IB Study of RXDX-105, a VEGFR-Sparing Potent RET Inhibitor, in RET Inhibitor Naïve Patients With RET Fusion-Positive NSCLC. Proceedings from the 2017 ESMO Congress. Abstract LBA19.

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审批编号CN-92112 过期日期2023-3-1

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