锌指蛋白靶向逆转录引物结合位点序列抑制逆转录病毒的机制

责编 | 酶美

在数百万年间，逆转录病毒在入侵宿主真核生物的过程中逐渐的整合到宿主细胞的基因组中，成为了内源性逆转录病毒（ERV）。这些ERV约占人类基因组的8%，并保留了许多逆转录病毒的功能性元件，包括原本用于启动逆转录的tRNA引物结合位点序列（PBS）。它们在胚胎基因组活化中发挥重要作用，如人早期胚胎在具有全能性时期的8细胞阶段高表达含有PBS-Lys元件的ERVK。尽管大多数的ERV在进化中失去了自我的复制的能力，但是它们仍旧保持了激活周围基因的转录调控能力，从而对基因组的稳定性产生威胁。在哺乳动物中，宿主抑制ERVs的策略之一是利用含KRAB结构域的锌指蛋白（KRAB-ZFP）在ERV区域建立异染色质修饰，抑制其转录活性。

2022年3月8日，同济大学生命科学与技术学院杨鹏课题组与王译萱课题组在PNAS合作发表了题为Species-specific KRAB-ZFPs function as repressors of retroviruses by targeting PBS regions的研究论文。该研究报道了小鼠的锌指蛋白ZFP961和人类的锌指蛋白ZNF417/ZNF587通过靶向PBS-Lys，在ERVs招募KAP1，SETDB1等表观抑制因子，并促进异染色质H3K9me3修饰的建立。此外，这些锌指蛋白可以帮助宿主细胞抵抗含有PBS-Lys元件的外源性逆转录病毒（如HIV-1）的感染，抑制其转录和整合过程。

该研究不仅鉴定出小鼠和人类中识别并抑制PBS-Lys元件的锌指蛋白，还筛选了靶向其它类型PBS的多种锌指蛋白，补充了锌指蛋白与ERVs之间结合抑制的多对多网络。此外，该研究利用PBS序列的保守性，提出锌指蛋白可通过靶向PBS位点抑制外源性病毒的转录和整合，阐明了宿主细胞利用锌指蛋白抵抗外源性逆转录病毒感染的机制。

同济大学生命科学与技术学院的博士生杨博为本论文的第一作者。同济大学生命科学与技术学院杨鹏教授和王译萱教授为本论文的共同通讯作者。本文得到了华中农业大学陈振夏教授的支持与帮助。

原文链接：

https://www.pnas.org/doi/epdf/10.1073/pnas.2119415119

制版人：十一

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。