辉瑞公司的实验室测试表明：抗病毒药物Paxlovid对所有冠状病毒都有效

　　在大流行的早期，所有的目光都集中在有潜力的疫苗上。2020 年 5 月，美国宣布“曲速行动（Operation Warp Speed）”，计划在疫苗开发上花费数十亿美元。然而，在新闻媒体的视线之外，大多的努力正在默默地以类似的紧迫性和希望推进 COVID-19 药物的研发。

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　　辉瑞公司位于康涅狄格州的研究机构的化学家们重拾了该公司在 2003 年 SARS 爆发期间提出的一些想法。即使在那时，一条明显的攻击路线就是阻止病毒生命周期中一个众所周知的组成部分，其中包括一种关键的蛋白酶（一种控制病毒如何复制自身的蛋白质）。找到一种能够足够紧密地粘在这种蛋白质上的化学物质，就能阻止病毒在体内复制，减少病人患重病的几率。

　　很快，研究人员就有了一个幸运的突破口。人体中的数千种蛋白质没有一种具有他们计划干扰在 SARS-CoV-2 中的相同的分子结构。这意味着它们可以重创病毒，而且不会产生任何严重的副作用。大自然为科学家们提供了一个巨大的靶心。辉瑞制药的化学家达菲·欧文（Dafydd Owen）说：“这是我研究过的最可靠的生物靶标。”

　　辉瑞公司通过同时测试数百种化学物质，然后大批量生产最有希望的一种，来加速这种药物的发展。即使在美国于 2020 年 12 月批准首个 COVID 疫苗时，这种后来被命名为 Paxlovid 的药物的动物研究仍在进行。人体试验于 2021 年 3 月开始。

　　到 2021 年秋，辉瑞准备宣布成功。一个监督委员会决定停止人类研究，因为使用 Paxlovid 的 COVID-19 患者没有死亡，但是那些使用安慰剂的患者死亡了。辉瑞制药的药品设计主管夏洛特·阿勒顿（Charlotte Allerton）说：“这是一个令人难以置信的时刻。”尽管 Paxlovid 疫苗的研发落后了近一年，阿勒顿相信它仍然创造了一个记录——这是所有制药公司从合成一种新化学物质到证明它可以安全地治疗疾病的最快速度。

　　辉瑞公司对未接种疫苗的志愿者进行的一项测试显示，这种新药物将严重病例感染 COVID 的几率降低了 89%。而结果似乎来得正是时候，因为感染和死亡人数即将达到新的高度。仅在美国，这种新的、快速传播的奥密克戎（omicron）变种每天就感染了数百万人。美国总统乔·拜登（Joe Biden）于 2021 年 12 月 22 日批准了这种药物的销售，并将其吹捧为“游戏规则的改变者”。

　　迄今为止，全世界都在寻找疫苗进行预防，而在富裕国家，则在寻找昂贵的静脉注射药物（抗体）来阻断病毒。医生和社交媒体大 V 埃里克·托波尔（Eric Topol）称，这将是一种“对付病毒的全新方法”，你可以在半夜拿着处方去药店购买泡罩包装的药片。

　　重要的是，用生物学家的行话来说，蛋白酶是一种“高度保守”的分子。这意味着即使病毒在进化，这部分也很少改变。因此，尽管冠状病毒为了逃避疫苗而迅速变异，但迄今为止，Paxlovid 似乎对任何变种都同样有效——无论是奥密克戎还是接下来出现的任何变种。

　　事实上，辉瑞公司进行的实验室测试表明，Paxlovid 对所有冠状病毒都有效，甚至可能对潜伏在某处蝙蝠洞中的一种冠状病毒都有效。如果是这样，这意味着该公司也找到了应对下一次疫情爆发的潜在防御措施。辉瑞制药公司的化学家欧文说：“它有可能成为一种泛冠状病毒制剂，并被储存起来以应对未来的大流行。但这是为了这次大流行，因为我们做得非常快。”

　　辉瑞的药物并不是唯一有希望的抗病毒药物。2020 年底，一种名为瑞德西韦（Remdesivir）的药物是美国批准的首个治疗 COVID-19 的化学药品。但瑞德西韦必须连续五天通过静脉滴注给药。这限制了它的影响。相比之下，辉瑞制药的化学家们对抗病毒药物进行了微调，这样你就可以吞下去了。

　　纽约伊坎医学院的研究员克里斯·怀特（Kris White）说：“我觉得 Paxlovid 是我们在应对这场大流行方面迈出的一大步。我相信这将是治疗 COVID 的方法。”

　　他说：“你拿到处方，去 CVS（美国零售药店巨头）药房，仅此而已。”

　　尽管早期令人兴奋，然而辉瑞的药物供不应求。

　　为了结束大流行，拜登政府在 2021 年 12 月立即花费 53 亿美元预购了 1000 万疗程的 Paxlovid，并在几周后增加了一倍。但这 2000 万疗程的 Paxlovid 要到年中才能全部交付，要应对目前奥密克戎的激增几乎为时已晚。

　　一些医学研究人员怀疑辉瑞公司惊人的测试结果可能过于乐观。导致该药获批的人体试验规模相对较小，约有 2000 人参与，这意味着该药的真正功效可能在现实世界中并不那么显著。日内瓦大学医院专门研究医学证据的医生托马斯·阿戈里萨斯（Thomas Agoritsas）说：“我们不应该对其神奇的功效妄下定论。”

　　另一个缺点是 Paxlovid 应在症状开始的 5 天内给予。辉瑞自己的内部模型认为这是一个挑战。《急诊医学年鉴》2021 年 8 月的一项研究发现，人们在出现在医院之前，平均会有五六天的症状。到那时，病情严重的患者呼吸困难，面临着致命的肺部问题。其原因不是病毒，而是身体对病毒的免疫反应。在这种情况下，药也没用了。

　　这就引发了关于 Paxlovid 是否真的能缓解大流行的问题。即使患者病情不严重，确诊感染也往往有一段时间的延迟。出于这个原因，辉瑞公司提出了在人们等待测试结果时提供这种药物的想法。

　　“游戏的主题是速度，即使我们现在有口服药物，测试的失败也会阻止许多人得到治疗。”Carbon Health 的家庭护理总裁 Myoung Cha 表示。Carbon Health 在美国经营着无需预约的医疗诊所。

　　辉瑞还在进行一项研究，看看这种药物是否可以作为一种预防性治疗，帮助那些只接触过 COVID-19 的人。

　　目前，没有足够的 Paxlovid 分发，所以这种药物是定量配给的，而且到目前为止还很混乱。美国食品药品监督管理局批准任何确诊感染 COVID-19 并有患严重疾病风险因素的人服用这种药物。但是哪些风险因素符合条件，哪些患者应该服用这种药物，仍然是一个争论的话题。

　　加州大学旧金山分校医学系主任鲍勃·瓦赫特（Bob Wachter）在 Twitter 上宣布，他所在的医院将为免疫系统受损的人预留这种药物，比如肾移植患者或癌症患者。纽约州建议优先考虑黑人和西班牙裔居民，理由是他们因健康不平等而面临更高的风险。

　　导致严重 COVID-19 的最重要风险因素是未接种疫苗，辉瑞公司在其人体试验中研究的就是未接种疫苗的人。如果不接种疫苗会让你排在服药队伍的最前面，人们可能会以此为理由继续不接种疫苗。

　　然而，明尼苏达大学研究 COVID-19 治疗方法的医生大卫·博尔韦尔（David Boulware）怀疑，拒绝接种疫苗的人可能也不会及时寻求治疗以获得 Paxlovid。他表示，医院 ICU 的病人主要是接种过疫苗的免疫系统异常的人，或者是呼吸急促、已经相当痛苦的未接种疫苗的人。一些人已经尝试了“随机”家庭疗法或有争议的治疗方法，如抗寄生虫药物伊维菌素。

　　他说：“这是一个很短的窗口期：两天进行检测，另外两天拿到药物。如果你坐在家里，认为 COVID 是一场骗局，你会尽快接受检测吗？而当你在医院的时候，你的疾病是由身体的炎症反应驱动的。到那时，抗病毒药物已经没有多大作用了。”

　　世界卫生组织在一份声明中说，它相信“预防胜于治疗”，“这些药物不会成为疫苗的替代品。”世界卫生组织尚未正式推荐使用 Paxlovid，并表示希望跟踪其是否出现副作用。

　　斯坦福大学医学教授罗伯特·谢弗（Robert Shafer）说：“广泛使用 Paxlovid 将非常困难，因为人们将不得不在很早的时候进行测试和治疗。它只是不会产生与疫苗相同的影响，而相比之下，它将是一个非常昂贵的解决方案。”

　　也许是这样。然而，这些药物仍是抗 COVID 药品库的重要补充。

　　在大流行初期，国际组织向疫苗项目投入了数十亿美元。他们还优先考虑“重新利用”现有药物，基本上就是在药店货架上搜索任何可能有帮助的药物。但是，设计一种新的、定制化的化学药物却没有得到同样的公众支持。牛津大学研究员安妮特·冯·代尔夫特（Annette von Delft）2021 年在《自然》杂志上写道：“在新的抗病毒药物问世之前，世界似乎就已经放弃了它们。”

　　冯·代尔夫特是名为 COVID Moonshot 的组织的成员。该组织称，它难以为新的抗病毒药物找到资金。尽管其他抗病毒药物取得了一些重大成功，比如控制艾滋病病毒的药物，以及最近攻克丙型肝炎的药物。该组织表示，原因之一是卫生当局认为从头设计一种新化学物质需要太长时间。

　　的确，这样的努力涉及到不可避免的反复试验和错误。斯坦福大学研究员迈克尔•林（Michael Lin）说：“你不能给计算机一种酶，然后说，‘给我设计一种这方面的药物。’它可能会给你 100 个想法，但你必须把它们综合起来。”

　　合成一种药物可能需要几周时间，然后你还必须了解它的关键特性，比如它是在肠道中被吸收还是在肝脏中被分解。所有这些都是通过在动物身上的真实测试完成的。

　　更重要的是，近年来一些大型制药公司已经从抗病毒药物的研究领域转移。尽管在艾滋病毒和丙型肝炎方面取得了成功，但影响富裕国家的病毒——没有疫苗的病毒，药片可以赚钱——并不多。像伊坎（Icahn）的怀特（White，流感药物专家）这样的学者认为自己的职业前景黯淡。怀特说：“人们不认为有更有利可图的病毒可以治疗。曾经有一段时间很难继续做生意。”

　　但事实证明，化学家们知道一些对付新冠病毒的绝招。

　　SARS-CoV-2 通过向细胞注入遗传物质，使细胞复制制造更多病毒副本所需的蛋白质，从而引发疾病。事实证明，大量的病毒蛋白质是作为一个长条产生的——想象一下香肠链。蛋白酶化学家的工作目标是将这个大的“多蛋白”切割成可工作的部分，这是利用一个特殊的分子缺口来完成的。

　　研究人员知道，如果他们可以用一种化学物质填充这个缺口，这种化学物质会非常牢固地粘附在它上面——牢固到无法分离——蛋白酶就不会发挥作用，病毒也就不能繁殖了。林说：“创造一种蛋白酶抑制剂，就像磨一把钥匙来开一把锁。您想要一种完全适合分子缺口并使其无法使用的药物。”

　　到 2020 年年中，包括林在内的化学家们提出了可能可行的化学形状的建议。在匆忙生产和测试化学品时，大公司无限的研发资金发挥了作用。据辉瑞公司称，该公司总共能够合成 800 种分子。

　　在确定了最有前途的产品后，该公司于 2020 年 9 月迅速采取了行动。在这一点上，公司通常会投资少量的生产来进行测试。但欧文希望手头有足够的药物，如果对动物有效，他可以马上开始人体研究。他冒险加快生产。

　　到 2020 年 12 月，新化合物的第一批供应已经送到了纽约怀特手中。所有人的目光都集中在 Moderna 和辉瑞公司当月批准的疫苗上。但在怀特的实验室里，他正在清空自己的日程表，以便辉瑞的抗病毒药物可以用于感染 SARS-CoV-2 的小鼠。他说：“辉瑞给我发邮件时，我非常忙，但我们开启了 Zoom 会议，我把他们调到了最高优先级。”

　　他尝试的第一种辉瑞公司的化合物失败了。第二种是 Paxlovid，效果明显，它能将老鼠体内的病毒数量减少一千倍甚至更多。不到一年，该药物就获得了 FDA 的批准。

　　美国以 53 亿美元购买了 1000 万疗程的 Paxlovid，将价格定在每疗程 530 美元左右——每天 6 片，持续 5 天。意大利、德国、比利时也纷纷订购。辉瑞公司首席执行官阿尔伯特·波拉（Albert Bourla）表示，疫苗的价格（每剂大约 30 美元）帮助决定了新药的价格。

　　对辉瑞来说，易于服用的 COVID-19 药物可能成为另一个重磅炸弹。波尔维尔（Boulware）说：“这是赚钱的许可证。他们能制造多少就能卖给政府多少。需求将超过供应，在可预见的未来都将是这样。”

　　但即使是每人 500 美元左右，Paxlovid 也可能并不贵。如果辉瑞的试验数据成立，给高危患者用药的医生治疗每 100 个病人就能挽救一个人。一条命值 5 万美元。医学经济学家说，这些药物甚至有可能产生“负成本”——也就是说，如果让足够多的人不住院，就会变得省钱。因为每次住院都要花费数千美元。

　　抗病毒药物具有优势的一个方面是作为一种针对新变种——甚至是尚未发现的不同冠状病毒的保险政策。COVID-19 一次又一次地让科学家感到惊讶，它变异的方式让它传播得更快，甚至逃避免疫。在获准治疗 COVID-19 的抗体药物中，有几种，如生物技术公司 Regeneron 销售的那种，不再对奥密克戎有效。

　　这种耐药性的产生是因为病毒不断改变它的“刺突”——这是它用于进入细胞的工具，也是疫苗和抗体的目标分子。能够改变病毒中暴露最多的刺突基因可能是一种进化生存策略——一种让冠状病毒适应新物种并躲避免疫反应的策略。

　　但研究人员不认为这种病毒能如此容易地进化出避开 Paxlovid 的方法。这是因为蛋白酶对它的工作进行了非常精细的调整，以至于即使是远亲病毒也有看起来非常相似的蛋白酶。

　　会出现耐 Paxlovid 形式的 COVID-19 吗？有可能——蛋白酶可能进化到足以躲避药物的程度。但这样的变种可能不太擅长复制自己，而且可能不会传播太远。谢弗（Shafer）在斯坦福大学维护着一个耐药类型的艾滋病毒的数据库。他说：“我不认为耐药是一个大问题。蛋白酶的变化对病毒有害，仅持续五天的治疗也不会给病毒太多时间进化出耐药性。”

　　蛋白酶基因不易改变的特性——即使在近亲细菌中也是如此——也是辉瑞公司的药物可能被证明对我们尚未遇到的病毒有用的原因。该公司进行的实验室测试表明，除了阻止 SARS-CoV-2 在细胞中的生长，它还能抑制其他六种冠状病毒。其中包括中东呼吸综合征（MERS，这是一种危险的细菌，由骆驼传播，感染者中有三分之一死亡），2003 年的 SARS 病毒，还有一些只会导致感冒的冠状病毒。

　　虽然 Paxlovid 是目前最有希望治疗 COVID-19 的抗病毒药物，但目前有十几种新的抗病毒药物正在开发中。下一代可能会更好。这就是 HIV 病毒所发生的事情，现在市场上有很多有效的 HIV 药物，最初的蛋白酶抑制剂已经被降级为二线治疗。

　　治疗其他病毒性疾病的新药也即将问世。2021 年 6 月，美国终于将注意力集中转回到抗病毒药物上，宣布将花费 30 亿美元大规模研发下一代药物。大约一半的资金将用于建立 8 到 10 个新的抗病毒研究中心，每个中心将研究 COVID-19 和他们选择的另一种病菌，如埃博拉或普通感冒。

　　马里兰大学医学院的冠状病毒专家马修·弗里曼（Matthew Frieman）是申请资金的人之一，他说：“我们支持的目标是在下次出现这些重大公共健康威胁时有现成的东西——实际上，我们希望有很多东西。”根据弗里曼的说法，这个想法是有一天可以用抗病毒药物的组合来治疗冠状病毒，类似于用于控制艾滋病毒的“鸡尾酒疗法”。

　　他说：“这是同一个想法：联合用药越多越好。你可以抵御变异病毒，因为逃避两种药物比逃避一种药物更难。我认为我们需要一整套针对这种病毒的抗病毒药物。”

　　甚至有可能找到对几乎任何病毒都有效的药物，即使是像埃博拉和流感这样不同的病毒。弗里曼表示，他发现一些化合物可以作用于人体，而不是病毒的某些部分。他说：“我们希望找到一系列全新的方法来对付病毒。我们只需要找到它们。在过去，因为没有人关心，我们没有资金。我认为目前我们只是触及了表面。”

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