【药化】山东大学刘新泳/展鹏教授课题组J. Med. Chem.：抗痛风药物研究领域取得新进展

导语

在过去的十年里，痛风和高尿酸血症的发病率显著增加，影响着全球数以亿计的患者。近年来，URAT1成为一个极具吸引力的新型降尿酸药物靶点。令人失望的是，目前获批的治疗痛风的URAT1药物都有明显的不足之处。例如，苯溴马隆具有严重的肝毒性且疗效不佳，自2003年开始逐渐退出欧洲市场。Lesinurad，2015年获得FDA批准上市，但因其毒副作用大，疗效甚微，只能与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合用药。非布司他，也具有高肾损伤和低疗效。越来越多的证据表明，治疗痛风和高尿酸血症迫切需要新型、安全、有效的URAT1抑制剂。近日，山东大学刘新泳/展鹏教授课题组在抗痛风药物研究领域取得了新突破，相关成果发表于Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.2022Jan 27. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c02057），山东大学药学院在读博士生赵彤和硕士生章健为本论文的共同第一作者，展鹏教授、刘新泳教授、南方医科大学庞建新教授为本论文的共同通讯作者。

刘新泳/展鹏教授课题组简介

刘新泳/展鹏教授课题组依托教育部天然产物化学生物学重点实验室、国家综合性新药研究开发技术大平台——山东省重大新药创制中心、山东省药物分子设计和创新药物研究重点实验室、山东省中比抗病毒药物国际合作中心等科研平台，主要从事药物化学、创新药物研发等方面的研究。

刘新泳教授简介

刘新泳，山东大学特聘教授，博士生导师，泰山学者，山东省医学领军人才。“抗病毒及重大慢性疾病药物研发”团队PI。长期从事抗病毒、抗痛风、抗心脑血管疾病、抗神经退行性疾病创新药物的研发，先后承担国家级重大、重点和面上课题10余项；在J. Med. Chem.、Chem. Soc. Rev.、Elife等权威期刊发表论文400余篇（在J Med Chem发表26篇）；获国家发明专利70余项。主编《基于靶标的抗艾滋病药物研究》（人民卫生出版社，北京，2020年2月）、Antiviral Drug Discovery and Development（Springer出版社，新加坡，2021年2月）、《抗艾滋病药物研究》（人民卫生出版社，北京，2006年12月）、《实验室有机化合物制备与分离技术》（人民卫生出版社，北京，2011年2月）等专著，参编Advances in Metallodrugs（Wiley出版社，美国，2020年4月）等多部国际专著；与企业合作，成功开发了多个仿制药物，创造了较大的经济和社会效益；目前已有3个抗HIV和抗痛风创新药物实现成果转化，目前正处于临床前开发阶段。曾荣获国家科技进步二等奖1项（第三，2015），山东省科技进步一等奖1项（第二，2012），山东省教育厅科技进步三等奖2项，山东省高等学校优秀科研成果奖一等奖2项、二等奖1项（第一，2010、2016、2005）；曾获2001山东省青年科技奖、2010年山东省医学领军人才，2011年获享受国务院政府特殊津贴、2012年获全国优秀百篇论文提名奖指导教师；2021年获山东省优秀科技工作者称号。论文多次被Coordin Chem. Rev.、J. Am. Chem. Soc.、Nat. Rev. Rheumatol、Chem Commun、Org. Lett.等化学及生命科学领域权威期刊引用。入选全球前2%科学家榜单（斯坦福大学，2020）及“全球顶尖前10万科学家”榜单（药学学科，2021，2022）。2014-2020年连续七年入选Elsevier“中国高被引学者”。

展鹏教授简介

展鹏，山东大学教授，博士生导师，入选国家高层次青年人才、山东省杰青、齐鲁青年学者。“抗病毒及重大慢性疾病药物研发”团队Co-PI。从事抗病毒、抗痛风创新药物研究以及药物发现新方法研究。主持国家自然科学基金面上、山东省重大科技创新工程项目、高等学校博士学科点专项基金等10余项课题。以第一作者或通讯作者在Chem. Soc. Rev.（影响因子：54.564）、J. Med. Chem.（22篇）、Signal Transduct Target Ther.、Elife、Drug Discov. Today、Med. Res. Rev.、ACS Med. Chem. Lett.等专业期刊发表SCI文章150余篇，H指数为35。以第一发明人申请及授权国家发明专利15项；国际专利（PCT）4项。主编专著《基于靶标的抗艾滋病药物研究》及Antiviral Drug Discovery and Development，副主编教材1部，参编中英文专著4部。担任Acta. Pharm. Sin. B.、Curr. Med. Chem.等9个学术期刊的编委或青年编委；Nature Reviews Drug Discovery中文版编委；担任Eur. J. Med. Chem.、Pharmacological Research等5个专刊的客座编辑。在《药学学报》及《中国药物化学杂志》出版专刊各一期。获中国药学会-施维雅青年药物化学奖、日本学术振兴会特别研究员奖学金、教育部全国百篇优博论文提名、山东高等学校优秀科研成果奖、“中国药物化学学术会议”优秀青年报告奖（2019）等。入选全球前2%科学家榜单（斯坦福大学，2020）及“全球顶尖前10万科学家”榜单（药学学科，2021，2022）。

前沿科研成果

新型吡啶并咪唑类URAT1抑制剂的发现

课题组之前的工作围绕先导化合物Lesinurad进行了多轮结构修饰和化学空间探索，并构建了全新的URAT1抑制剂小分子库。通过自己构建的稳定疾病模型，最终筛选获得了几种候选药物，在体内具有显著的降尿酸活性和体外URAT1抑制活性。其中，具有代表性的候选药物T7表现出突出的生物活性和成药性（图1），该果发表于Journal of Medicinal Chemistry （J. Med. Chem.2020, 63, 10829-10854. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00223）。虽然T7与Lesinurad相比，其体内毒性明显降低，但仍能引起微弱的肝肾损伤。不可忽视的是，T7同时具有碳手性和轴手性，从而产生四种手性异构体，不利于工业生产和安全性。总的来说，T7需要进一步优化，以提高其体内活性和成药性。

（来源：J. Med. Chem.）

在这项工作中，课题组以Lesinurad和T7作为先导化合物，进行了各种结构优化以期发现新型URAT1抑制剂。首先，根据之前的工作，课题组已经完成了对Lesinurad及其衍生物的初步构效关系（SAR）讨论。先导化合物中主要有三个结构区域，即核心环（A区域）、疏水域（B区域）和含阴离子基团的硫醚侧链（C区域）（图2）。在A区域中，为了获得具有良好成药性和安全性的新型高效化合物，课题组将Lesinurad中的溴带三氮唑部分替换为全新的稠合杂环母核，例如1H-咪唑[4,5-c]吡啶和1H-咪唑[4,5-b]吡啶。结果表明，用易于合成的吡啶并咪唑环取代溴带三氮唑部分可有效提高化合物的体内活性，同时降低肝肾毒性。因此，1H-咪唑[4,5-c]吡啶和1H-咪唑[4,5-b]吡啶作为核心环在课题组新设计的化合物中得以保留。对于B区域，环丙基萘被认为与URAT1的结合口袋形成疏水或范德华相互作用。在这一部分中，我们讨论了将芳环系统替换为均三甲苯、萘或氰基萘对活性和安全性的影响。在当前的工作中，我们继续探索B区域中的多样性，其中T7中的1-环丙基萘变为1-溴-4-乙基萘或1-环丙基-4-乙基萘。通过添加亚甲基作为连接体，有望降低A区域和B区域的关键药效团之间的空间位阻和分子刚性。更重要的是，手性的存在往往会给药物的安全性带来潜在风险，而乙基的加入可以消除由A区域中的吡啶并咪唑环和B区域中的萘环引起的轴手性。这一策略提高了药物的安全性和成药性，已在多个经典药物研发案例中得到证实。在此，我们期望通过这种合理的修饰来增强环丙基萘基团的柔性，从而提高该部分在URAT1结合袋中的适用性，并促进范德华力或其他与URAT1结合区域的疏水相互作用。此外，消除轴手性将有利于化合物作为候选药物的进一步开发。我们还将环丙基修饰为溴原子以扩展SAR研究。至于C区域，考虑到URAT1作为阴离子转运蛋白，羧酸部分可能是关键的结构组分。此外，由于T7的C区域有一个手性碳原子被甲基取代，我们的目标是通过对该区域的修饰来消除手性，例如分别用异丙基、丙基或环丁基取代与硫原子相邻的碳原子。这些可以避免不同异构体引起的潜在毒性，并可以改善药代动力学特性。

图2：化合物23的多种设计策略

（来源：J. Med. Chem.）

在药物化学中，微小的化学修饰通常会导致化合物活性的巨大变化。在Lesinurad和T7中，没有研究报道硫代乙酸侧链的硫原子是不可改变的药效团原子。因此，基于AC的概念，通过生物电子等排策略将硫代乙酸侧链中的硫原子替换为氧原子的SAR仍有必要进行更深入的讨论。

所有新制备的化合物都在由次黄嘌呤和氧氰酸钾诱导的急性高尿酸血症小鼠模型中进行了评估。我们对最有希望的化合物23，在大鼠中进行了药代动力学研究表明，它具有良好的药代动力学特性和成药性。

附：山东大学药学院刘新泳＆展鹏课题组博士后招聘启事

应聘要求：

1. 申请者应具有或即将获得化学、药物化学、药理学、生物学等相关专业博士学位，接受过严格的专业训练，有扎实的理论基础、实验操作能力。年龄在35周岁以下，有同行认可的学术成果；

2. 申请者应品学兼优，身体健康，对本课题组研究方向具有浓厚的兴趣，具有强烈的事业心和责任感，具有良好的团队协作精神和沟通协调能力，有志于做出高水平科研成果；

3. 能熟练阅读英文文献，并具有较好的英语写作能力和语言表达、撰写SCI论文和申报科研课题能力。

4. 有创新意识和良好的团队协作精神，工作勤奋主动，严谨负责，有创新意识，能独立或指导研究生开展相关实验。

酬薪待遇：

1、待遇从优，享受山东大学博士后待遇和学院博士后配套政策，特别资助类（高水平博士后）年薪不低于40万元，重点资助类年薪不低于24万元，项目资助类年薪不低于12万元，年薪均为税前。特别资助类博士后期满考核达到培养要求者可直接转聘教师岗位，也可参与齐鲁青年学者等人才项目的选拔；重点资助类博士后期满考核达到要求者可根据学院岗位招聘计划转聘教师岗位；项目资助类博士后可参加学校教师及其他相关岗位招聘。

2、博士后在站期间按在职教师同等标准缴纳社会保险和住房公积金，与在职教师享有同等的图书及科研资源。

3、提供优良的实验科研条件，支持申请各类博士后基金和项目。学校实施国际学术交流项目支持在站博士后参加国际高水平学术活动。

4、可申请济南市博士后生活和租房贴，获批后年度待遇增加6万。

5、学校现有四所附属医院及多家附属中小幼教，能够为关系转入我校的博士后提供优质的医疗保健服务和基础教育服务。

6、学校为符合条件的博士后提供博士后公寓供优惠租住。

应聘材料：

1、个人简历（包括学习和工作经历、已发表的科研论文列表、照片、联系方式等）；

2、学历或学籍／资格证书／获奖证书复印件；

3、进站后工作设想。

联系方式：

有意者请将应聘材料发至邮箱xinyongl@sdu.edu.cn（刘新泳）或zhanpeng1982@sdu.edu.cn（展鹏），注明“博士后应聘”。

经面试考核后择优录用。应聘材料将予以保密，恕不退还。

如需了解其他情况，可加微信联系13793130595（展鹏）

本招聘信息常年有效。

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