北大杨震团队JACS：通过photosantonin重排反应半合成(-)-Bufospirostenin A

导读

近日，北京大学杨震教授团队在JACS上报道了复杂天然产物(-)-Bufospirostenin A的对映选择性半合成。该合成简洁高效，总共10步，关键步骤包括仿生和非对映选择性光山道年（photosantonin）重排反应构建5/7双环结构单元，以及Co-催化的可逆双键异构化反应在七元环中安装双键。文章DOI：10.1021/jacs.1c12395

(−)-Bufospirostenin A(1)是由暨南大学叶文才教授等人于2017年分离自蟾蜍Bufo bufo gargarizans胆汁的一种复杂天然产物，其结构通过光谱分析、单晶X-射线衍射和计算化学得以确定（图1）。

图1. Bufospirostenin A(1)的合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Bufospirostenin A(1)是一种阿贝类固醇（abeo-steroid），由全新的5/7/6/5/5/6五环核心组成，并带有10个连续的手性中心。它可以抑制Na/K ATPase，在25 μM时抑制率为43%。

1的全新结构及其生物活性引起了合成化学家的注意。2020年，南方科技大学李闯创课题组率先完成了其不对称全合成（图1a），2021年，上海有机所桂敬汉课题组也完成了其不对称半合成（图 1b）。在这里，杨震课题组另辟蹊径，也报道了他们针对1的不对称半合成的仿生工作（图 1c）。本文的合成亮点是用于C10手性中心的非对映选择性安装的 photosantonin重排和用于C5/C6双键的区域选择性安装的Co-催化烯烃异构化反应。值得一提的是，复杂天然产物Bufospirostenin A(1)是由中国科学家分离鉴定，又由中国科学家用3种不同的方法实现了其不对称合成，展示了科学家们的合成智慧，也为我们奉献了精彩的化学！

回到本篇JACS，众所周知，photosantonin重排是合成具有5/7双环体系的复杂天然产物的强大反应。1973 年，Caine等人报道，通过在双环环己二烯酮中引入吸电子基团，其光化学反应的产率会显著提高。该策略也在浙大丁寒锋课题组的(-)-Rhodomollanol A全合成中得到了很好的应用（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 4592-4597.）。

图2. Bufospirostenin A(1)的逆合成分析（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

因此，杨震课题组决定采用这种策略来构建(-)-Bufospirostenin A(1)的AB双环结构单元。图2是作者对1的逆合成分析：目标分子1可以通过李闯创团队在对1的全合成中开发的方法从内酯A获得。内酯A可以通过B中内部双键从C4/C5到C5/C6的异构化获得；B可以通过C的脱羧得到。关键中间体C可以通过酮酯E经中间体D的光山道年重排来构建。对于C10立体中心的非对映选择性安装，则使用了Caine 等人开发的邻基参与策略。中间体D将通过C2酯基在C10处新生成的氧鎓离子的分子内亲核加成并随后水解得到C。因此，逆合成分析可追溯到酮酯E，它可以由烯酮F通过C2羧化得到。F可以从天然产物tigogenin内酯(2)合成。下载化学加APP，阅读更有效率。

合成路线如下，从市售的tigogenin内酯出发制备关键的酮酯6（图3）。在吡啶存在下，在90 °C下用(PhSeO)2O处理2，得到二烯酮3，产率为60%。通过Rh-催化的氢化实现了3中C1/C2双键的区域选择性去除。以RhCl(PPh3)3为催化剂，在氢气球压力下，室温下在CH2Cl2/PhMe (1:1, v/v)混合溶剂中进行氢化，以85%的产率得到烯酮4。通过在-78 °C下THF中用LiHMDS（1.0 eq.）处理烯酮4，所得烯醇化物与NCCOOEt在相同温度下反应1小时，以90%的收率得到单一非对映异构体的酮酯5。

图3. Bufospirostenin A(1)的半合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

5的结构通过单晶得到证实。通过在THF中用NaH在50 °C处理5，重新安装C1/C2双键。所得烯醇化物与PhSeCl在0 °C下反应1小时，随后用H2O2氧化后处理，以70%的产率提供了二烯酮6。

有了6以后，作者最初通过在酸性条件下用10 W Hg灯照射二烯酮6来探索可能的仿生光山道年重排，以构建1中的 5/7双环稠合单元，然而，在这样的条件下没有观察到期望的产物7。然后，在H2O中存在HOAc的情况下测试了该反应，令人高兴的是，以10%-20%的收率获得了所需的烯酮7。并通过X-射线晶体学分析确认了7的结构。最终在中性条件下，在1,4-二氧六环/H2O (20:1 v/v) 中，在室温下进行光山道年重排，可以54%的收率得到产物7。

7的C2酯基通过在140 °C的DMSO/H2O中用NaCl热脱羧除去，以71%的产率获得产物9，同时以22%的产率获得内酯8。在室温下用KOH在EtOH中处理8，能以30%的收率形成9。9的结构也通过单晶予以证实。室温下，在THF/DCM混合溶剂中用AlLi(OtBu)3H进一步还原烯酮9，得到烯丙醇10，为单一非对映异构体，产率为88%。在DIPEA存在下10与MOMCl反应，以59%的产率得到化合物11。

有了底物11，作者随后研究了将其内部C4/C5双键异构化为12中相应的内部C5/C6双键。在已报道的两种Bufospirostenin A (1)合成中，都需要多个步骤来异构化该双键。由于Co(salen)-催化的自由基反应在氢原子转移(HAT)反应中表现出出色的多功能性。这些反应通常涉及可逆的双键异构化以形成互补产物。因此，作者决定使用Co(salen)-催化的自由基反应从11制备化合物12。带有三取代双键的底物11可能通过TS1产生瞬态Co物种，它可以通过TS2进行还原消除以提供12。然而，由于12和11之间的吉布斯自由能差距仅为0.2 kcal/mol，实现这种转化极具挑战。

为了探索这种合成的可行性，作者在PhSiH3存在下，在室温下丙酮中首先用cat-1和cat-2处理底物11 48小时，产物12的产率分别为18%和23%，同时以70%和60%的收率回收了起始原料。由于在Co(salen)-催化的HAT过程中salen配体的强电子效应，作者还测试了六种Co(salen)催化剂以提高11到12的转化率，当反应在cat-7存在下可获得最佳结果，以56%的收率得到产物12，同时起始原料11的回收率为38%。

图4. Co-催化的HAT反应（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了解释观察到的配体对Co-催化HAT反应结果的影响，使用cat-7作为模型进行了计算实验，以研究反应中的过渡态。如图5所示，TS2-cat-7或TS4-cat-7中的几何特征敏锐地反映了cat-7中的两个甲基与C1、C2或C3、C4中的质子之间分别有足够的空间, 保证了TS2-cat-7或TS4-cat-7的生成, 从而有利于产物12的形成。然而, 当cat-7中的甲基被cat-2中的两个大位阻叔丁基取代时，叔丁基与底物中C1和C2质子的空间相互作用增加，会干扰TS2-cat-2或TS4-cat-2的形成，导致产物12的产率下降。

图5. TS2-cat-7和TS4-cat-7的几何形状（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

有了化合物12，作者研究了螺缩酮部分的安装及1的合成。使用已报道的方案，即在-78 °C下，用t-BuLi在THF中处理(4-溴-2-亚甲基丁氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(13) 1小时，然后使所得烷基锂与内酯12反应，在相同温度下保持1小时。在室温下通过在MeOH中加入浓HCl进行后处理，便得到了Bufospirostenin A (1)，产率为68%。

总结：杨震教授团队从天然富集和市售的tigogenin内酯(2)出发，经10步高效完成了Bufospirostenin A(1)的半合成。关键步骤包括用于构建5/7双环稠合单元的photosantonin重排和用于安装七元环上的Δ5,6-烯烃的Co-催化烯烃异构化。该合成也为Bufospirostenin家族相关化合物的合成及生物活性的筛选打下了坚实的基础。