导读
近日，清华大学焦雷课题组报道了一种钯催化2,3-二取代吲哚与内炔烃的分子间不对称螺环化反应，从而高效的构建了具有C2-季碳立体中心的二氢吲哚衍生物。同时，二氢吲哚衍生物在酸性条件下可进行立体专一性aza-semipinacol重排反应，从而获得具有C3-季碳立体中心的假吲哚衍生物，其中迁移基团可通过反应顺序进行控制。此外，通过将不对称螺环化以及随后的aza-semipinacol重排相结合，从而能够以发散的方式获得具有C3-或C2-季碳立体中心的去芳化吲哚衍生物。文章链接DOI：10.1002/anie.202116024
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
带有C3-季碳立体中心的假吲哚和带有C2-季碳立体中心的二氢吲哚衍生物广泛存在于天然产物、生物活性分子等中。催化不对称去芳化（CADA）反应是从芳香族底物合成手性结构单元最为直接的方法之一。最近，基于C(sp 2)-Pd配合物的反应性，已开发一系列CADA反应用于手性假吲哚/二氢吲哚衍生物的构建，且大部分均以分子内的方式进行（Scheme 1a ）。与分子内环化相比，分子间环化可实现去芳化产物的发散性。2020年，张俊良课题组开发了一种 Pd/Sadphos催化体系，实现了C3-溴代芳基吲哚与炔烃的对映选择性环化去芳化反应，并合成一系列具有C3-季碳立体中心的螺环假吲哚衍生物（Scheme 1b ）。然而，对于C2-芳基吲哚的分子间不对称去芳化反应尚未被报道，并且结构多样化的假吲哚/二氢吲哚衍生物的立体选择性构建仍具有难度。在此，清华大学焦雷题组报道了一种钯催化C2-芳基吲哚与内炔烃的分子间不对称螺环化反应，从而构建具有C2-季碳立体中心的螺-二氢吲哚衍生物。同时，螺-二氢吲哚衍生物在酸性条件下可通过立体专一性 aza-semipinacol重排反应，从而 获得具有C3-季碳立体中心的稠合假吲哚衍生物（ Scheme 1c ）。
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由于相似底物表现出轴手性以及两种对映体之间易于转化，并对于动态动力学拆分（DKR）至关重要，因此作者对 1a 中芳基-芳基旋转能垒进行了监测（ Scheme 2 ）。研究表明， 1a 在室温下可缓慢相互转化，而在高温下可快速消旋。
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首先，作者以 1a 与二苯乙炔 2a 作为模型底物，进行了相关不对称螺环化反应条件的筛选（ Table 1 ）。当以 Pd(dba)2 作为催化剂， L5 作为配体， MeOLi 作为碱，在甲苯溶剂中90 oC反应，能以88%收率得到产物 3aa， er为95:5。
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在获得上述最佳反应条件后，作者首先对吲哚底物范围进行了扩展（ Table 2 ）。当2-芳基-3-甲基吲哚的苯环5-位上含有氟、氯、甲氧基和甲基取代基时，均可与二苯乙炔顺利反应，获得相应的产物 3ba - 3ea ，收率为70-86%，er为90:10-96:4。当苯环5-位上含有三氟甲基时，仅获得23%收率的产物 3fa ，但er为92:8。当苯环4-位上含有甲基以及胡椒醛基时，可获得产物 3ga 和 3ha ，收率为87-99%，er为95:5。同时，2-萘基-3-甲基吲哚也是合适的底物，获得39%收率的产物 3ia ，er为93:7。然而，当苯环6-位上含有甲基时，对映选择性有所降低，如 3ja 。当吲哚环的芳基上含有甲基、三氟甲基、氯和氯时，均可顺利反应，获得相应的产物 3ka - 3na ，收率为33-82%，er为93:7-95:5。
其次，当对称二苯乙炔的芳基对位或间位含有不同的取代基时，均可顺利反应，获得相应的产物 3ab - 3ag ，收率57-97%，er为92:8-95:5。二(噻吩-2-基)乙炔也可与 1a 反应，但产物 3ah 的收率较低，er为91:9。当二苯乙炔的芳基邻位含有氟取代基时，以中等收率和低对映选择性获得产物 3ai 。对于二苯乙炔的芳基邻位含有空间位阻更大的甲基时，未能获得产物 3aj 。同时，对于对称的二丙基乙炔也是合适的底物，如 3ak 、 3pk 和 3qk 。对于非对称的烷基/芳基混合乙炔（ 2l 和 2m） ，均以良好的收率生成环化产物，具有良好的对映选择性和令人满意的区域选择性。有趣的是，当使用 L4 作为配体，2-芳基-3-甲基苯并呋喃也可作为合适的底物，获得良好对映选择性的产物 3ra 和 3rk 。
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紧接着，作者发现，当在酸性条件下（ Condition A ），二氢吲哚衍生物 3 可进行 aza-semipinacol重排，从而获得一系列 具有C3-季碳立体中心的假吲哚衍生物，如 4aa 、 4ak 、 4am 和 4pk ，收率为39-90%，且对映体纯度不受影响（ Table 3 ）。在此过程中， N -Boc基团的断裂和C2-取代基的立体专一性重排都进行得很顺利，并且芳基迁移优于烯基迁移。此外，为了进一步了解重排步骤是在消除 N -Boc基团之前还是之后，作者研究了另一个串联反应的过程（Condition B ），涉及C2-螺二氢吲哚衍生物的逐步脱保护和重排的过程。研究表明， N -取代基的性质对aza-semipinacol 重排有着明显的影响，并且在 Condition A下，重排发生在脱保护之前。因此，通过选择合适的反应顺序，可以实现C2-螺二氢吲哚重排为C3-取代的假吲哚，并且可选择性的进行芳基/烯基迁移。
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为了深入了解钯催化串联螺环化和区域发散性 aza-semipinacol 重排的过程，作者进行了相关的DFT计算（ Scheme 3 ）。首先，以Pd/ L5 催化吲哚 1a 与炔烃 1b 的反应作为模型，并计算出相关的反应路径，涉及氧化加成、炔烃配位和插入、吲哚插入和 β -H消除步骤（Scheme 3a ）。其次，作者通过DFT计算研究了 aza-semipinacol 重排中迁移的选择性（ Scheme 3b ）。研究表明， N -Boc底物的迁移选择性取决于通过 TS6a 和 TS6b 的Boc去保护过程，并且在此步骤中对芳基迁移产物的偏好受重排中间体 INT8a 和 INT8b 的热力学稳定性影响。
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总结：清华大学焦雷课题组报道了一种钯催化C2-芳基吲哚与内炔烃对映选择性分子间去芳化反应，从而以良好的收率和对映选择性获得一系列具有C2-季碳立体中心的螺二氢吲哚衍生物。同时，二氢吲哚衍生物在酸性条件下可进行立体专一性 aza-semipinacol重排反应，从而获得 具有C3-季碳立体中心的假吲哚衍生物。此外，通过将不对称螺环化以及随后的 aza-semipinacol重排相组合， 能够发散的方式获得具有C3-或C2-季碳立体中心的去芳化吲哚衍生物。
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