突然出现的Omicron 到底是从哪里来的？现在科学家们正试图弄清楚它是如何进化的。
本文来源：Nature
南非约翰内斯堡的人们，靠近首次发现 Omicron 病例的地方。图片来源：Kim Ludbrook/EPA-EFE/Shutterstock
在南非首次发现冠状病毒 SARS-CoV-2 的 Omicron 变种后仅两个多月，它就以比以前任何版本更快的速度在世界范围内传播。科学家们已经在 120 多个国家/地区对其进行了追踪，但仍然对一个关键问题感到困惑：Omicron 是从哪里来的？
没有将 Omicron 与其前身连接起来的透明传输路径。相反，该变体具有一系列不寻常的突变，它完全在研究人员的视野之外进化。Omicron 与早期的变种（例如 Alpha 和 Delta）如此不同，以至于进化病毒学家估计其最接近的已知遗传祖先可能可以追溯到一年多前，即 2020 年年中之后的某个时间。南非开普敦大学的计算生物学家达伦·马丁说：“它突然出现了。”
Omicron 的起源问题不仅仅是学术上的重要性。位于加拿大萨斯卡通的萨斯喀彻温大学疫苗和传染病组织的病毒学家安吉拉拉斯穆森说，弄清楚这种高度传染性变体是在什么条件下出现的，可能有助于科学家了解新变体出现的风险，并建议采取措施将其最小化。“试图减轻你甚至无法远程绕开的风险是非常困难的，”她说。
Omicron如何传播得如此之快？
高病毒载量不是答案
世界卫生组织最近成立的新型病原体起源科学咨询小组 (SAGO) 在 1 月份开会讨论 Omicron 的起源。SAGO 主席、南非比勒陀利亚大学医学病毒学家 Marietjie Venter 表示，该组织预计将在 2 月初发布一份报告。
在该报告发布之前，科学家们正在研究三种理论。尽管研究人员已经对数百万个 SARS-CoV-2 基因组进行了测序，但他们可能只是错过了一系列最终导致 Omicron 的突变。或者，作为长期感染的一部分，这种变异可能在一个人身上进化出突变。或者它可能在其他动物宿主中出现，例如老鼠或大鼠。
瑞士巴塞尔大学的计算生物学家 Richard Neher 表示，目前，无论研究人员偏爱哪种想法，“通常都归结为直觉，而不是任何有原则的论点”。“它们都是公平的游戏，”南非约翰内斯堡国家传染病研究所的医学科学家 Jinal Bhiman 说。“每个人都有他们最喜欢的假设。”
最疯狂的基因组
研究人员一致认为 Omicron 是最近才出现的。它于 2021 年 11 月上旬在南非和博茨瓦纳首次被发现；此后，回顾性测试于 11 月 1 日至 3 日在英格兰以及 11 月 2 日在南非、尼日利亚和美国发现了较早的个体样本。对数百个已测序基因组中的突变率以及病毒在 12 月之前在人群中传播的速度进行了分析，发现它的出现时间早于去年 9 月底或 10 月初左右。在南部非洲，Omicron 可能从约翰内斯堡和比勒陀利亚之间人口稠密的城市豪登省传播到其他省份和邻近的博茨瓦纳。
但由于约翰内斯堡是非洲大陆最大机场的所在地，该变种可能出现在世界任何地方——只是由于该国复杂的基因检测而在南非被发现。
Omicron 的突出之处在于其显著数量的突变。
与在中国武汉分离的原始 SARS-CoV-2 病毒相比，该变体有 50 多个突变。其中约 30 种导致刺突蛋白1中氨基酸的变化，冠状病毒利用该蛋白附着并与细胞融合。以前关注的变体不超过十个这样的尖峰突变。“这是一个地狱般的变化，”Neher 说。
研究人员以前已经看到过许多这样的突变。以前已知一些病毒可以增强病毒与 ACE2 受体蛋白（装饰宿主细胞并且是 SARS-CoV-2 的对接点）结合的能力，或者帮助它逃避人体的免疫系统。Omicron 对 ACE2 的控制比以前看到的变体更强。它还可以更好地避开已接种疫苗或已感染早期变种的人产生的阻断病毒的“中和”抗体。刺突蛋白的其他变化似乎改变了 Omicron 进入细胞的方式：它似乎不太擅长直接与细胞膜融合，而是倾向于在被内体（脂质包围的气泡）吞没后进入细胞。
但十几个 Omicron 的突变极为罕见：有的以前根本没见过，有的突然冒出来但又很快又消失了，大概是因为它们让病毒处于劣势。
Omicron 的另一个奇怪特征是，从基因组的角度来看，它由三个不同的亚谱系（称为 BA.1、BA.2 和 BA.3）组成，它们似乎都是在同一时间出现的——其中两个已经全球关闭。这意味着 Omicron 有时间在科学家注意到之前进行多样化。加州大学圣地亚哥分校的分子流行病学家 Joel Wertheim 指出，任何关于其起源的理论都必须考虑到这一特征以及突变的数量。
无声传播
研究人员通过一个简单的渐进进化过程解释了先前关注变体的出现。随着 SARS-CoV-2 在人与人之间复制和传播，其 RNA 序列中会出现随机变化，其中一些变化会持续存在。科学家们观察到，在给定的谱系中，每月大约有一到两个单字母突变进入一般的病毒循环——突变率约为流感的一半。加利福尼亚州拉霍亚斯克里普斯研究所的传染病研究员克里斯蒂安·安德森补充说，大块冠状病毒基因组也有可能大规模改组和重组。他说，当存在选择压力时，病毒可以更快地进化，因为如果突变使病毒在某些环境条件下具有更高的传播能力，则它们更有可能持续存在。
一些科学家认为，人与人之间的传播不利于积累像 Omicron 自 2020 年年中以来那样多的变化。Rasmussen 说：“对于这么多突变的出现并被选中，似乎一年半的时间真的很短。”
但 Bhiman 辩称，已经过去了足够的时间。她认为突变过程可能发生在世界上基因组测序有限的地区以及通常不接受检测的人群中，可能是因为他们没有症状。她说，在过去几个月的某个时候，发生了一些事情来帮助 Omicron 爆发，可能是因为其他变体（例如 Delta）的进展逐渐受到疫苗接种和先前感染建立的免疫力的阻碍，而 Omicron 能够避开这个障碍。
尽管研究人员已向 GISAID 基因组数据库提交了近 750 万个 SARS-CoV-2 序列，但尚未对来自全球 COVID-19 患者的数亿个病毒基因组进行测序。拥有约 28,000 个基因组的南非已对其已知 COVID-19 病例的不到 1% 进行了测序，而从坦桑尼亚到津巴布韦和莫桑比克的许多邻近国家向 GISAID 提交的序列不到 1,000 个。
马丁说，研究人员需要对这些国家的 SARS-CoV-2 基因组进行测序，以更好地了解未观察到的进化的可能性。他说，有可能 Omicron 的三个亚谱系分别从测序能力有限的地区抵达南非。
但有专家表示，Omicron 通过人与人之间的传播在看不见的情况下进化的情况“非常难以置信”。Omicron 进化的中间步骤应该从从很少测序的国家到那些做很多测序的国家旅行的人们的病毒基因组中发现。
宾夕法尼亚州费城坦普尔大学的计算进化生物学家谢尔盖·庞德说：“这不是 19 世纪，在那里你需要六个月的时间乘帆船从一个点到另一个点。”
由于以前从未见过 Omicron 的一些突变，因此该变体可能是在不涉及人际传播链的环境中进化的。Omicron 的一些变化甚至与更广泛的 sarbecoviruses 病毒群中的任何变化都不匹配，其中包括导致严重急性呼吸系统综合症 (SARS) 的病毒。
然而，华盛顿西雅图 Fred Hutchinson 癌症研究中心的病毒进化遗传学家 Jesse Bloom 说，SARS-CoV-2 尚未探索其在人类身上的所有可能性。“病毒仍在进化空间中扩展。”
慢性感染
快节奏进化的另一种孵化器是患有慢性感染的人。在那里，病毒可以繁殖数周或数月，并且会出现不同类型的突变来躲避人体的免疫系统。有专家说，慢性感染使病毒“有机会与免疫系统玩猫捉老鼠”，他认为这是 Omicron 出现的一个合理假设。
在免疫系统受损且无法轻易摆脱 SARS-CoV-2 的人群中观察到此类慢性感染。例如，2020 年 12 月的一份病例报告描述了一名 45 岁的男性持续感染5。在宿主体内近五个月的时间里，SARS-CoV-2 在其刺突蛋白中积累了近十二个氨基酸变化。一些研究人员认为 Alpha 出现在患有慢性感染的人身上，因为就像 Omicron 一样，它似乎以加速的速度积累了变化。
“病毒必须改变才能继续存在，”斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所的跨学科病毒学家 Ben Murrell 说。Omicron 的许多突变集中的受体结合域是抗体的一个简单目标，并且可能在长期感染中面临改变的压力。
但迄今为止研究的慢性感染个体的病毒中没有一个具有在 Omicron 中观察到的突变规模。
使情况更加复杂的是，Omicron 的特性可能源于突变的组合。如果是这种情况，则意味着病毒必须在人体内充分复制才能探索突变组合的影响——比逐个采样可能的突变空间需要更长的时间。
一种可能性是涉及多个患有慢性感染的人，或者 Omicron 的祖先来自长期感染的人，然后在被检测到之前在普通人群中度过了一段时间。“有很多悬而未决的问题，”专家说。
老鼠或大鼠
Omicron可能根本没有出现在一个人身上。SARS-CoV-2 是一种混杂病毒：它已传播到野豹、动物园的鬣狗和河马，以及宠物雪貂和仓鼠。它在欧洲的水貂养殖场造成了严重破坏，并已渗透到整个北美的白尾鹿种群中。Omicron 或许能够进入更广泛的动物选择领域。基于细胞的研究发现，与早期的变体不同，Omicron 的刺突蛋白可以与火鸡、鸡和小鼠的 ACE2 蛋白结合3、7。
一项研究发现，N501Y-Q498R 突变组合允许变体与大鼠 ACE2 紧密结合（参考文献6）。路易斯安那州新奥尔良杜兰大学的病毒学家罗伯特·加里指出，在实验室实验中，在适应啮齿动物的 SARS-CoV-2 病毒中发现了 Omicron 的其他几种突变。
那么，SARS-CoV-2 可能已经获得了突变，使其能够接触到老鼠——从病人跳到老鼠身上，可能是通过受污染的污水——然后在该动物种群中传播并进化成 Omicron。受感染的老鼠后来可能与人接触，从而引发了 Omicron 的出现。Omicron 的三个亚系非常不同，根据这一理论，每个亚系都代表了从动物到人类的单独跳跃。
专家说，大量感染持续时间比人类更长的动物可以为 SARS-CoV-2 提供探索各种突变的空间，并“建立大量无人知晓的病毒幽灵”。发现这种“反向人畜共患病”理论令人信服。他说，使病毒更好地在其动物宿主中传播的变化并不一定会影响其感染人类的能力。
在黑暗中
尽管在啮齿动物中发现了一些 Omicron 的突变，但这并不意味着它们不会发生或没有发生在人类身上，只是被遗漏了。
SARS-CoV-2 在首次传染给人后并没有立即经历一段加速进化的时期。英国格拉斯哥大学的进化病毒学家 Spyros Lytras 说，当它传播到水貂和鹿身上时，它确实发生了变化，但没有 Omicron 积累的那么多突变。这意味着证据不足以表明 Omicron 的前身在野外找到新家后会进行快速选择。
为了证实这一理论，研究人员需要在另一种动物身上找到 Omicron 的近亲，但他们一直没有寻找——“一些被严重忽视的东西”。自大流行开始以来，研究人员已经对从其他动物（主要是水貂、猫和鹿）中分离出来的不到 2,000 个 SARS-CoV-2 基因组进行了测序。
现在 Omicron 已经在全球肆虐，它如何在人类中进化可以提供更多关于其起源的线索。例如，它可能会脱落突变，回想起来，这些突变有助于它适应不同的动物宿主，或患有慢性感染的人。但它也不会有太大变化，让研究人员一头雾水。
研究人员也无法预测下一个变体会是什么样子了。
许多科学家表示，他们可能永远也找不到 Omicron 的来源。“Omicron 确实向我们展示了在思考我们理解影响 SARS-CoV-2 等病毒进化过程的能力时需要保持谦逊，”布鲁姆说。
doi：https://doi.org/10.1038/d41586-022-00215-2
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