炎性肌病、白塞病2021年有何进展？一文盘点！

*仅供医学专业人士阅读参考

分类标准、发病机制、治疗药物......全面盘点！

由医学界联合中华医学会风湿免疫分会打造的年度风湿学科盛宴“乘风破浪——2021年度风湿盘点”大咖云集，精彩纷呈，由风湿科权威专家现身说法，带来前沿的风湿科医学进展和丰富的临床疑难病症分享。

本期，浙江大学医学院附属第一医院林进教授就两个进展迅速的风湿科疾病——炎性肌病和白塞病进行了介绍，从疾病的分类标准、发病机制、治疗药物等方面分享了2021年的新进展。

// 炎性肌病

炎症性肌病（inflammatory myopathy）是一组以骨骼肌炎性细胞浸润和肌纤维坏死为主要病理特征的异质性疾病。

其中，特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathies，IIMs）是一组自身炎症性肌病，该组疾病不包括已明确病原体的感染性肌病，还需排除肌营养不良、代谢性肌病、已明确诊断的结缔组织疾病相伴随的肌肉炎症等。

IIMs主要包括以下5种临床亚型：皮肌炎（DM）、多发性肌炎（PM）、包涵体肌炎（IBM）、重叠性肌炎和免疫介导的坏死性肌病（IMNM）。成人患者中以DM、PM和IBM多见，而幼年型皮肌炎（JDM）是青少年特发性炎性肌病（JIMs）患儿中最常见的临床亚型，约占JIMs患儿人群的85%。

// 分类标准

尽管属于同一疾病谱，但不同类型的炎症性肌病可累及皮肤、肺和肌肉等不同靶器官，因此临床表现比较复杂。2017年，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）联合美国风湿病学会（ACR）制定了针对成人和青少年的新分类标准，经多年国际多学科合作验证，延续不断变革的特征。

林进教授指出，该指南较为创新，将发病年龄、临床表现、皮疹、肌活检病例特点等纳入分类标准，并首次根据是否有肌活检的权重不同进行分类。此外，2017年EULAR/ACR更新了IIM的亚型，并提出了IIM分类流程图。

图1 2017年EULAR/ACR IIM亚型分类流程图

图2 2017年EULAR/ACR关于成人和幼年型IIM的分类标准

// 发病机制

2021年Current Pharmaceutical Design发表文章提出，免疫介导与非免疫介导的肌炎发病机制不同，针对发病机制各个靶点的药物也不同。

对此，林进教授指出，在免疫介导的肌炎中，针对APC细胞的抗原呈递、B细胞的活化、浆细胞的抗体生成、T细胞的激活和炎症因子的释放等各个环节，都有针对的药物进行肌炎的抑制。而非免疫介导的肌炎中与吞噬细胞的活性、线粒体活性、蛋白质合成、细胞凋亡等有关。

除了有无免疫介导，林进教授还提到，近年来研究发现循环细胞外囊泡（EV）上Plexin D1是炎症性肌炎的潜在生物标志物。

研究者对10例PM/DM、23例其他自身免疫性疾病患者和10名健康对照（HC）的血清通过色谱法纯化血清EV，并进行全面的蛋白质组学分析，发现Plexin D1在IIM病人中外周血中明显增高。

使用54例PM/DM、24例类风湿关节炎（RA）、20例系统性红斑狼疮（SLE）、13例系统性硬化症、25例DMD/BMD患者和36名健康对照的血清进行验证，相对于健康对照（p=0.0237）或没有PM/DM的患者（p=0.0593），Plexin D1在PM/DM患者中富集。

此外，研究者探究了IIM不同亚型中Plexin D1的表达差异，发现Plexin D1在PM/DM亚组中无差异；有肌肉疼痛或虚弱的PM/DM患者的PlexinD1+EV的血清水平更高。

而PM/DM患者治疗临床缓解后，Plexin D1 +EV的血清水平明显下降，因此血浆中的Plexin D1+EV水平可作为PM/DM的新型血清生物标志物。

// 其他标志物

目前尚不清楚抗PC4和SFRS1相互作用蛋白1 （PSIP1）在PM/DM中的重要性。一项来自日本的研究发现，与健康对照组和SLE组相比，PM/DM中抗PSIP1 Ab的患病率显着更高（p < 0.05） 。

此外，也有学者探究了肌生长抑制素水平与肌炎的关系，通过ELISA法发现，与对照组相比，IIM患者的肌生长抑制素循环蛋白水平和基因表达较低。根据内科医师全球活动评分，非活动IIM患者的肌抑制素水平高于活动患者。对此，林进教授指出，肌生长抑制素水平和肌炎的活动度呈负相关。

抗MDA5抗体常被风湿免疫科医生关注，主要是由于抗MDA5抗体阳性的患者疾病活动度高、预后差、对常规治疗反应差、易合并间质性肺炎。欧洲学者发现MDA5解螺旋结构域是抗MDA5自身抗体的主要靶点。特异性抗体

林进教授提到，肌炎不仅仅是肌肉的病变，往往有多系统的损伤，如间质性肺炎、心肌病变、吞咽困难、外周血管炎。2021年Nat Rev Dis Primers针对自身抗体和不同器官受累进行了总结。

图 6 自身抗体和不同器官受累的关系

// 治疗进展

对于特发性炎性疾病，治疗应遵循个体化原则，首选糖皮质激素，可联合免疫抑制剂治疗，包括甲氨蝶呤（MTX）、环磷酰胺、环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯（MMF）、生物制剂，危重症者可用大剂量免疫球蛋白静脉冲击治疗。

林进教授指出，虽然免疫球蛋白被应用于临床，但针对其疗效尚缺乏良好的研究。一项来自加拿大的研究显示，平均而言使用静脉注射免疫球蛋白的患者对其有效性感到满意。

关于MTX和MMF治疗皮肌炎的有效性数据很少。美国的一项包含24例DM患者的小队列研究显示，对于MMF（n=13）和MTX（n=11），开始时CDASI-A评分没有基线差；两种药物的改善程度没有显著差异；但与MMF相比，MTX有轻微延迟效应的趋势。

在生物制剂方面，巴瑞替尼（Baricitinib，JAK 1/2抑制剂）用于治疗难治性JDM疗效较好，且没有明显的副作用；贝利尤单抗治疗皮肌炎效果较好；新研发药物胰高血糖素样肽-1受体激动剂（PF1801）则可以降低肌炎患者血清中HMGB1、TNF-α和IL-6的水平，有较好的治疗应用前景。

// 白塞病

白塞病（Behcet disease， BD）又称白塞氏综合征（Behcet syndrome），或眼-口-生殖器综合征，或贝赫切综合症，于1937年由土耳其皮肤科医生Behcet首先报告。

BD的基本病理特征是非特异性血管炎性病变。其不仅侵犯眼、口及生殖器，还可使全身多个系统受累，严重的会致人完全失明、脑萎缩甚至死亡。

BD的诊断通常基于国际研究组（ISG）的标准。但最近，国际BD标准修订小组（ICBD）提出的标准显示出更高的敏感性。研究显示，这两种标准的一致性中等（Kappa 0.41），而ICBD标准诊断出更多患者有神经系统、血管和眼部表现。因此，ICBD标准可能更能诊断BD并将更多具有严重疾病表现的患者分类。

BD的眼部病损是其四大特征之一，且严重影响预后，可表现为结膜炎、角膜炎、脉络膜炎及视网膜炎，较严重的有虹膜睫状体炎和前房积脓。视神经炎和视神经萎缩等可导致视力减退，甚至失明。

一项西班牙的研究显示，BD最常见的眼部表现是葡萄膜炎（n=44，88.0%）、视网膜血管炎（n=5，10%）和干眼症（n=5，10%）；最常见的葡萄膜炎类型是前葡萄膜炎（n=17，38.6%），其次是后葡萄膜炎（n=14，31.8%）；性别之间没有显著差异。

一项纳入3万余名BD患者、随访时间为10年的韩国人群队列研究显示，BD病组失明的风险是对照组的4.92倍，发生葡萄膜炎的风险也显著升高，与对照组相比葡萄膜炎的HR（95%CI）为6.23 （5.97-6.51），白内障为1.80（1.72-1.87），青光眼为5.20（4.40-6.14），视网膜疾病为2.55 （2.26-2.88） 。

针对BD难治性葡萄膜囊样黄斑水肿，研究者探究了生物制剂的疗效。研究显示，肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）和Tocilizumab可有效治疗难治性葡萄膜囊样黄斑水肿。此外，Tocilizumab对抗TNFi治疗耐药的患者有效。对此，林进教授指出，这提示临床医生对于BD难治性葡萄膜炎，可以选用生物制剂进行治疗。

针对BD的妊娠结局，一项meta分析显示，在妊娠期患有BD的患者中，剖腹产的患病率为23%，早产11%，流产11%，先兆子痫4%，宫内死亡4%。27%的妇女报告在怀孕期间与BD相关的症状恶化。林进教授认为，这些结果强调了在怀孕期间密切监测BD患者的妊娠并发症和BD本身症状至关重要。

// 热点答疑

根据最新研究，饮食控制或者营养维生素的补充是否有利于风湿免疫科疾病的病情恢复？

林进教授指出，维生素，特别是维生素D因具有免疫调节作用，对很多免疫性疾病有效。类风湿关节炎患者无论是否合并骨质疏松，普遍存在维生素D水平低，并且维生素D水平和类风湿关节炎的疾病活动度成负相关。因此，对类风湿关节炎患者应强调合理补充维生素D，以期帮助疾病缓解。

而在其他的结缔组织病中，如果患者存在维生素D水平低，补充维生素D不仅可减少骨质疏松的发生，而且能够增加疾病改善几率。

此外，林进教授认为不管是否患有风湿免疫性疾病，正常人群都需要补充其他的复合维生素，特别是饮食膳食维生素。

风湿病患者是否鼓励坚持积极的锻炼运动，锻炼对于关节炎的影响如何？临床上应该注意哪些问题呢？

林进教授指出，在关节炎的急性活动期，如果有关节的红肿疼痛，肯定不建议锻炼；应等到疾病有一定的控制和缓解，再进行适度的锻炼，或者在康复师的指导下进行锻炼。

锻炼的目的是保持正常的关节功能。因为在急性活动期，关节周围的软组织可能有病变，甚至导致肌肉萎缩，需要通过锻炼来保持正常的肌力和关节功能，因此必须多学科合作进行康复锻炼，才能更好地配合治疗，改善患者的功能。

有些患者患有强直性脊柱炎、类风湿关节炎，做影像学检查可见已经出现关节破坏、关节畸形或关节固定，可以通过锻炼使关节维持正常的功能，这对患者今后的生活质量改善非常重要。

林进教授总结道：“因此我们推荐患者进行积极的锻炼，只是在急性活动期，不要过度的锻炼，比如在骨关节炎关节肿胀疼痛期，如果进行走路跳舞，可能使关节磨损更加严重。一定要在病情稳定的情况下，在康复师的指导下进行合理正常的锻炼，这样才能够更好地帮助疾病缓解和功能恢复。”

总结

总而言之，人们对风湿免疫类疾病的认识是一个不断发展的过程，其发病机制、治疗方法仍处于不断地探索过程中。

林进教授就炎性肌病的分类标准、发病机制、靶向治疗，BD的眼部表现、最新治疗进展进行了详细而透彻的讲解，希望此次讲解可以为风湿免疫科医生带来更多的临床启发，更好地探究风湿免疫病发病机制、诊断和治疗。

专家简介

林进 教授

浙江大学医学院附属第一医院风湿免疫科主任、浙江省医师协会风湿免疫科医师分会会长、浙江省医学会风湿病学分会第二届主任委员、中华医学会风湿病学分会常委、中国医师协会风湿免疫科医师分会常委、中国康复学会风湿免疫专业委员会常委、浙江省医学会内科学分会副主任委员、浙江省医师协会内科学医师分会副会长兼总干事。

本文首发：医学界风湿免疫频道

本文作者：周之慈

责任编辑：风禾

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