微生物所与维生素C的故事

1983年1月，中科院微生物所和北京制药厂联合发明的用于维生素C生产的“二步发酵法”获得国家科技发明二等奖。

1986年，这项新技术，以550万美元的价格转让给国际著名制药公司——瑞士Roche公司。

这个消息引起了国内外微生物学界，甚至科学界的震动，因为这项出口交易额创造了当年中国最大的单项技术出口交易额纪录。

在当年，这是为国争光，为民造福的一个重大事件。

这件事注定将中科院微生物所、维生素C生产“二步发酵法”等关键词载入中国科学史的史册。三十多年过去了，“二步发酵法”依然是中科院微生物所全体科研人员心中的骄傲。

因为“二步发酵法”的成功，大大减少了化工原料污染，改善了工人劳动条件，缩短了流程，并使生产成本明显降低。

最重要的是，由于该工艺具有巨大的经济效益和社会效益，使中国一跃成为世界上最大的维生素C生产国，在国际市场上占90％的份额（2019年数据）。

这一成果是理论与实践相结合的范例，是科技作为第一生产力的体现，也是科技工作者勇于创新的丰硕成果。

课题的出现

1960年代中期，因为文化大革命，研究工作实际已经停止或取消，科研人员经常下厂或下乡参加劳动。

北京制药厂当时采用的维生素C一步发酵法，这种方法在某个工艺阶段经常感染噬菌体，影响维生素产量。

中科院微生物所的科学家薛禹谷和庄增辉培育抗噬菌体生产菌株，帮助企业解决这个问题，因而和北京制药厂经常有工作联系。

在这种紧密的联系中，科学家了解到北京制药厂维生素C老工艺流程中存在污染严重、工人操作极端困难等问题，立刻重视起来。

科学家陆德如、徐浩查阅相关文献和资料，认为可以探索生物氧化来代替化学氧化，也就是改为用微生物转化山梨糖成VC前体2－酮基－L－古龙酸。

微生物所经过讨论，决定相关科研人员全部下厂。经与北京制药厂商量，厂方欣然同意于1969年2月6日正式成立协作组，正组长为厂方人员，副组长为微生物所科学家陶增鑫，厂方提供设备、原料及人员，所内不设置研究组。这个课题定名为“二步发酵”。顾名思义，是指是相对老工艺一步发酵而言，生产VC经两步发酵。

就这样，一个从国家重大需求出发，面向经济主战场的课题诞生了。

典型的院地合作

这个课题在当时并没有具体计划、完成年限等。微生物所徐婉学、尹光琳、徐浩、陶增鑫、严自正先后接替进厂，将理论与实践相结合，不怕挑战，攻坚克难，以厂为家，直到双方认为任务基本完成。1972年1月，最后一位科学家严自正回到微生物所，结束了科研人员的驻厂研发。

严自正（左）和陶增鑫（右）在工厂实验

尹光琳（左）在实验中

这是一次十分典型的院地合作，历时三年。

1974年7月，燃料化学工业部主持VC二步发酵鉴定会，这次会议的鉴定书上明确肯定了“北京制药厂和微生物所首先找到了二步发酵新工艺的菌种，并初步确定了工艺路线”。

1974－1978年，尹光琳、淡家麟、曹桂芳、梁改芹、王大耜和洪俊华等在微生物所内继续二步发酵的研发，并协助上海第二制药厂解决生产性试验不稳定问题，还对当时各厂所用菌种进行了系统的鉴定。

1983年国家科委正式核准授予该技术国家发明二等奖。1986年由东方科学仪器进出口公司和中国医药对外经济技术合作总公司出面，将VC二步发酵技术以550万美元转让给国际著名的瑞士罗氏公司。

上世纪80年代中期，我国的技术出口还处于起步阶段，用于维生素C生产的二步发酵法技术的成功转让，不仅为祖国争了光，也使微生物所乃至整个中国科学院上下人心大振，科研信心倍增。

科研工作的艰辛

六七十年代的科研条件十分落后，在这样的条件下，科研人员能够做出世界一流的新技术，可见付出了多少心血和汗水。

严自正老师曾经这样记述她当时的科研经历——

北京制药厂位于朝阳门外，从中关村到厂，乘公交车路上得2小时。那时没有什么额外补贴，也不能买月票，通常是每星期回家一次将公交车车票回所报销。

当时知识分子和工人同吃同住同劳动，和工人一样在食堂吃饭，住集体宿舍，一起轮班，从打扫卫生、刷瓶子到看发酵罐，样样都干。

正常情况下，上班动手操作，下班后整理记录，分析结果，再定下步计划。用发酵罐做流加试验时，要等测定结果出来后，才能定下一次流加时间和流加量，这样往往要连续工作十几个小时，而最紧张时，要一连上9个夜班。

严自正那时候两个孩子都很小，顾家和工作都十分辛苦。有一次，轮到严自正一个人上夜班，正巧1750立升发酵罐用碱通蒸汽煮，声音响得异常，在夜间令人惊骇恐惧，至今那声音仍记忆犹新。

由于每个科学家的实验记录都保存在工厂，因此为了科研需要，严自正利用夜班时间手动抄写实验记录，课题结束的时候抄了350多页，为以后的进一步科学研究留下了宝贵的资料。

在这种艰苦条件下，萦绕在科研人员脑海中依然是如何完成科研任务，尤其是课题刚开始，没有详细资料，没有菌种，没有设备，一切都是从零开始，边干边创造条件。

科研的前7个月，一无所获，正当大家快要泄气时，出现了一线希望，找到了一个菌种，从该菌种发酵液中得到了2－KGA结晶，增加了大家的信心。

在1970年6－7月间，科研人员筛选到了产酸量稍高的菌株N1197A，但是能否提高该菌产酸能力，是一个很大的难题，经过苦苦思索，大家决定用最苦的办法，全体科学家一起上。

于是先用摇瓶做条件试验，不管工作量多大，都是交叉进行，一旦有好的结果，立刻将这结果用到发酵罐上，然后在罐上反复试验，使2－KGA大幅度提高，而通过罐上流加试验，终于达到了目标，使底物山梨糖接近100％转化为2－KGA。

短短三年时间内，几位科学家分离了上千个样品，筛选了几千个菌株，摇瓶条件试验将近60批，发酵罐（1750立升、300立升和175立升）和种子罐试验将近100批。

在厂里保存的原始记录，叠起来有几尺高。最终确定了具有先进生产水平的第二步发酵工艺路线，并证实该发酵不同于传统，而是自然组合的混种发酵。

科学家们克服了想象不到的艰苦，兢兢业业，尽其所能，终于取得了胜利。

积极推广成果

1971年5月，北京市革委会计划组第九期的一个简报，报道了北京制药厂和微生物研究所研究成功维生素C二步发酵新工艺的消息，引起社会各界的关注。

1971年9月，山西省太原市举行“全国维生素丙学大庆经验交流会，该会议被认为在二步发酵法发展过程中，具有里程碑意义，参加单位和人数都超过以往的维生素C的同行会议。

在会上，北京制药厂将二步发酵工艺作了全面系统的介绍，严自正带去了由N1197A分离纯化后得到的大小菌株，无偿提供给与会者，并介绍了大小菌相互关系。

这次会议后，很多工厂既了解了方法和流程，又拿到菌种，在各地很快开展了二步发酵试验。

几十年来一些研究单位相继进行了大小菌相互关系、固定化细胞、细胞融合、工程菌等研究，很多工厂在投产过程中，不断改进和发展，随着生产厂家的增加，产量不断上升。

时至今日，中国早已成为世界第一大维生素C生产国，年产量20万吨以上，占领世界90%以上份额（中国海关总署数据），从一个生产VC占世界份额很少的国家到世界最大的VC出口国，离不开国家的战略指导和政策支撑。同时，我们也不能忘记产业腾飞的背后，为了技术创新和科技进步默默付出的科学家。

这些科学家，有的已经去世了，有的已经白发苍苍，有的已经忘记了这个世界。很多人从未听过他们的名字，也不曾知晓他们的功绩，但是工业微生物领域的后来人，却能够将他们的名字永远铭记在心。

因为，在大国前进的道路上，我们能够清晰地看到他们坚实的脚步，他们一路上用汗水浇灌的花朵，将永远鲜艳地盛开，迎风舒展。