林恂等揭示IL-17A对于维持分泌型肠上皮细胞发育分化的分子机制

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Th17 细胞来源的细胞因子 IL-17A 在防御外来病原体感染以及肠道炎症中发挥重要的促炎性作用，但IL-17A 单抗治疗却加重肠道炎症性疾病克罗恩病 (Crohn’s disease)。这暗示着IL-17A 在肠道中可能存在着维持肠道稳态的保护性作用。因此，IL-17A在肠道不同细胞中的复杂作用需要进一步阐释。

2022年1月25日，来自石溪大学Pawan Kumar研究组的林恂博士（在读）、Stephen Gaudino博士（在读）和来自纽约大学Ken Cadwell研究组的Kyung Ku Jang博士在Immunity在线发表了题为IL-17RA-signaling in Lgr5+ intestinal stem cells induces expression of transcription factor ATOH1 to promote secretory cell lineage commitment的文章，阐明了IL-17A对于维持分泌型肠上皮细胞（ATOH1+）发育分化的重要作用。

在这项研究中，作者首先构建了肠上皮细胞特异 (Il17rafl/fl; villin-cre) 的 Il17ra敲除小鼠。实验表明，当敲除肠上皮细胞的Il17ra之后，分泌型肠上皮细胞数量显著减少。为了进一步阐明IL-17A通过作用于何种肠上皮细胞介导对于分泌型肠上皮细胞的调节，作者构建了分泌型肠上皮细胞特异 (Il17rafl/fl; Atoh1-cre) 和肠干细胞特异（Il17rafl/fl; Lgr5-EGFP-creERT2）的Il17ra敲除小鼠。作者发现，敲除ATOH1+细胞上的Il17ra不影响分泌型肠上皮细胞的数量，但在DSS炎症模型中却会加重结肠炎。而敲除Lgr5+肠干细胞的Il17ra则会导致ATOH1的下调和分泌型肠上皮细胞的减少。这一结果表明，IL-17RA 信号是通过激活Lgr5+肠干细胞中 ATOH1 的表达从而促进分泌型肠上皮细胞的发育分化。为了验证这一结论，作者进行了Lgr5+肠干细胞体外培养和体外肠道类器官（organoids）培养实验，实验显示，IL-17A的处理能够促进Lgr5+肠干细胞中ATOH1 的表达以及分泌型肠上皮细胞的发育分化。同时，在人来源的肠道类器官培养实验中， IL-17A 也能够促进 ATOH1 表达和分泌型肠上皮细胞数量的增加。

综上所述，本研究揭示了IL-17A通过作用于Lgr5+肠干细胞诱导转录因子ATOH1的表达，从而促进Lgr5+肠干细胞向分泌型肠上皮细胞（ATOH1+）的发育分化。同时，IL-17A还通过ATOH1+肠上皮细胞在肠道炎症（DSS模型）中起到保护性的作用。这一研究显示了免疫系统对于肠道发育以及维持肠黏膜完整性起到了重要作用，为肠道炎症治疗提供了新的理论基础和治疗思路。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.12.016

制版人：十一

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