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面对患者伴多种基础疾病及并发症，多因素综合管理，选择可为其带来降糖之外更多获益的降糖方案至关重要。
病例
患者，女，75岁。
主诉：口干22年，胸闷、心悸2月，加重伴乏力2天。
现病史：患者自诉22年前，无明显诱因出现口干、多饮症状，至当地某医院就诊，测空腹血糖为13.6mmol/L，诊断为2型糖尿病，予以“盐酸二甲双胍片”“消渴丸”降糖治疗4年余。后又至私人诊所口服中药2年；16年前因血糖控制欠佳，至当地某医院住院，予以“门冬胰岛素30”早晚餐前各8U降糖治疗，口服“阿卡波糖片”50mg每日3次降糖治疗；12年前因血糖控制欠佳，至当地某医院住院，调整方案为“甘精胰岛素”20U、“门冬胰岛素”8U-8U-8U、“盐酸二甲双胍片”0.5g每日3次降糖至今，平素血糖控制欠佳；2个月前反复出现胸闷、心悸症状，以夜间为甚，经口服“硝酸甘油”后逐渐缓解；病程中间断出现四肢麻木，伴大量泡沫尿，无明显视物模糊；2天前无明显诱因上述症状加重，并伴随全身乏力症状，为求进一步诊治，故来我院，门诊以“2型糖尿病、胸闷原因待查”收住我科，患者自发病以来，神志清，精神可，饮食未严格控制，大便干结，平均2天1次，小便正常，近期体重下降约2kg。
既往史：“高血压”病史5年，“冠心病”病史8年。
个人史：无明显异常。
家族史：弟弟2型糖尿病、胰腺癌病史。
体格检查
注：体质指数（BMI）。
体温36.3℃，呼吸19次/分，心率89次/分，血压157/67 mmHg。
辅助检查
-实验室检查-
注：糖化血红蛋白 （ HbA1c ）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）。
-物理检查-
诊断
1.2型糖尿病
糖尿病周围神经病变
糖尿病视网膜病变I期
糖尿病肾病
2.冠状动脉粥样硬化性心脏病
窦性心律
心界不大
心功能Ⅱ级 （NYHA分级）
3.高血压病3级（极高危组）
4.双侧颈总动脉斑块
5.双侧下肢动脉硬化并斑块
6.高尿酸血症
7.脂肪肝
8.双眼老年性白内障
治疗方案
I第一阶段：入院前
“甘精胰岛素”20U睡前皮下注射、“门冬胰岛素”8U三餐前皮下注射、“盐酸二甲双胍片”0.5g每日3次，血糖控制不佳，空腹血糖11.96mmol/L，餐后2小时血糖24.23mmol/L，HbA1c10.3%。
I 第二阶段：住院期间方案
门冬胰岛素30早餐前16U、晚餐前14U，利拉鲁肽注射液[0.6mg（起始），每日1次（QD）皮下注射]，达格列净片10mg QD口服。
随后根据患者血糖情况调整剂量，逐渐减少门冬胰岛素30剂量至早餐前10U、晚餐前8U，并调整利拉鲁肽注射液剂量至1.2mg QD。
I 血糖谱
I 出院时方案调整为：门冬胰岛素30早8U-晚8U+利拉鲁肽1.2mg+达格列净10mg。
I 第三阶段：治疗3个月后方案
利拉鲁肽1.2mg+达格列净10mg （在患者血糖控制理想情况下，门冬胰岛素30逐渐减量，直至停用胰岛素） 。
I 随访情况
治疗3个月，患者血糖明显改善，治疗前后患者血糖变化曲线如下：
治疗前后其他数据变化：
★医生访谈
医学界：临床中遇见此类患者，您是如何选择用药的呢？针对这个病例，您是如何考虑最终降糖方案的呢？
陈国娟医生：
在临床中其实常常会遇到此类合并包括动脉粥样硬化性心血管疾病 （ASCVD） 在内的多种合并症/并发症的2型糖尿病 （T2DM） 患者，对于这样的患者，要结合患者身高、体重、腰围及其体力劳动情况进行热量计算，进行生活方式干预；同时根据《中国2型糖尿病防治指南 （2020年版） 》 （以下简称《CDS指南2020》） 的要求选择适合的降糖药物进行治疗。
《CDS指南2020》 [1] 提示，二甲双胍在除外禁忌症或不耐受的情况下，应作为降糖一线用药，但由于病例中患者存在缺血缺氧的情况 （足部皮肤轻度溃烂） ，且合并糖尿病肾病，所以没有选择二甲双胍。
在胰岛素的选择方面，考虑到患者入院前的治疗方案 （每日4次胰岛素皮下注射） 复杂，且餐前餐后血糖均控制不佳，在完善相关检查后发现患者存在严重胰岛素抵抗。因此，调整了患者的胰岛素注射方案，按照0.5U/kg/d计算起始胰岛素，调整为预混胰岛素门冬胰岛素30早餐前16U、晚餐前14U皮下注射降糖。
除此之外，考虑到患者还合并心血管疾病，体重、腰围都严重超标，根据《CDS指南2020》[1]：合并ASCVD或ASCVD高危因素、心力衰竭或慢性肾脏病 （CKD） 的2型糖尿病患者，在生活方式干预及二甲双胍治疗基础上，无论HbA1c水平是否达标，建议首先联合有心血管疾病和慢性肾脏病获益证据的胰高糖素样肽-1受体激动剂 （GLP-1RA） 或钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂 （SGLT-2i） 。
综上，针对该患者特点，采用利拉鲁肽联合达格列净，同时结合胰岛素降糖。利拉鲁肽在既往心血管结局试验中已被证实具有显著的心血管保护作用，并可改善高血压、肥胖、血脂异常等代谢因素。经治疗，患者血糖逐渐趋于平稳，达到理想血糖，3个月后随访，患者HbA1c、体重、腰围、血脂均较入院前明显改善，患者自己对结果也是非常满意的，但是对于ASCVD的改善，需进行更长时间的随访观察。
医学界：结合该病例，请您谈谈利拉鲁肽在降糖之余为患者带来哪些额外获益呢？
陈国娟医生：
结合临床经验和相关研究[2-9]，利拉鲁肽能够有效帮助患者减重、缩小腰围，改善高血压、血脂异常等代谢指标。该病例中，患者应用利拉鲁肽后，体重、腰围、血脂等心血管危险因素均有明显改善，提示利拉鲁肽确实为患者带来了降糖之外的获益。
同时，在心血管结局试验 （LEADER研究） [10]中也显示，在伴心血管疾病或心血管疾病高危因素的 T2DM患 者中，利拉鲁肽可以显著减少主要心血管不良事件 （MACE） 风险，同时减少心血管死亡和全因死亡风险，为患者带来心血管获益。
因此，在临床上遇到此类合并ASCVD或心血管危险因素的糖尿病患者，可以结合其综合代谢指标以及患者经济状况，来综合评定患者降糖方案，保证患者在指标达标的基础上，能得到多重代谢获益及心血管获益，改善患者长期预后。
★主任点评
医学界：本病例患者存在腹型肥胖，经治疗，其血糖、腰围均得到明显降低。请您谈谈腰围的改善，对T2DM患者的血糖控制有何意义？
马明福主任：
腹型肥胖 （男性腰围≥90 cm，女性腰围≥85 cm） 是内脏脂肪堆积的外在表现，也是糖尿病高危因素和代谢综合征诊断标准之一[1]，而中国T2DM患者中，腹型肥胖约占一半，在不断更新迭代的降糖理念下，对于超重或肥胖的T2DM治疗，需要更关注腹型肥胖的治疗[11]。
脂质过多，在外主要表现为腹型肥胖，而在内可能导致胰腺、肝脏等组织器官的脂肪沉积，造成胰腺分泌胰岛素的功能下降，同时加重胰岛素抵抗；而且，脂肪在心脏、肾窦、肌肉组织等处沉积，或脂质累积在胰腺，也会导致胰岛素分泌障碍，对糖尿病的进展产生负面影响[12]。
研究表明，利拉鲁肽治疗腹型肥胖的T2DM患者有利于降低内脏脂肪面积、改善患者胰岛素分泌功能、改善胰岛素抵抗[13,14]。针对这个病例，患者入院前腰围102cm，为典型的腹型肥胖，使用利拉鲁肽治疗后腰围减至96cm，说明利拉鲁肽在一定程度上有利于减少患者内脏脂肪。
医学界：请问利拉鲁肽适用于哪些患者？通过多年来使用利拉鲁肽的经验，您对该药物有何评价？
马明福主任：
利拉鲁肽是一种GLP-1RA，主要和胰岛β细胞上的GLP-1受体进行结合，从而促进胰岛素分泌。此外，它还可以抑制胰高糖素分泌、延缓胃排空、抑制食欲等等，通过这些方式达到降糖、减重等作用。同时，利拉鲁肽还有多重心血管获益和肾脏获益。
《中国心血管病一级预防指南》[15]明确指出：合并ASCVD危险因素的成年T2DM患者，在改善生活方式和二甲双胍治疗的基础上，即便血糖已控制，也应考虑选择有心血管获益的GLP-1RA以降低心血管病风险。而且，《CDS指南2020》也推荐：合并ASCVD或心血管高危因素的T2DM患者，不论其HbA1c是否达标，只要没有禁忌症都应在二甲双胍的基础上加用具有ASCVD获益证据的GLP‑1RA或SGLT2i；此外，相关研究显示，对于没有合并以上疾病的T2DM患者，GLP-1RA在有效降糖的同时，可以减少低血糖风险，避免胰岛素治疗带来的体重增加等，也是临床治疗T2DM的降糖优选[1]。
可以说，利拉鲁肽是集降糖、减重、心血管获益、肾脏获益于一体的“全明星”降糖药。希望在未来，随着对指南的进一步贯彻和临床经验的积累，可以使更多的糖尿病患者通过此类药物实现降糖、减重、心肾保护等多重获益。
参考文献：
[1]中华医学会糖尿病学分会.国际内分泌代谢杂志.2021;41(05):482-548.
[2]Marre,et al.Diabet Med.2009;26;268–278(LEAD-1).
[3]Nauck,et al.Diabetes Care.2009;32;84–90(LEAD-2).
[4]Garber,et al.Lancet.2009;373:473–481(LEAD-3).
[5]Zinman,et al.Diabetes Care.2009;32:1224–1230(LEAD-4).
[6]Russell-Jones,et al.Diabetologia.2009;52:2046–2055(LEAD-5).
[7]Buse,et al.Lancet.2009;374:39–47(LEAD-6).
[8]Pratley,et al.Lancet.2010:375;1447–1456.
[9]Zinman,et al.Diabetes,obesity and metabolism.2012;14:77-82.
[10]Marso SP,et al.N Engl J Med.2016;375(4):311322.
[11]中国2型糖尿病合并肥胖综合管理专家共识[J].中华糖尿病杂志.2016;8(11):662-666.
[12]AndréTchernof,et al.Physiol Rev.2013;93:359–404.
[13]韩洁,等.四川医学.2020;41(8):854-858.
[14]孙茜,等.四川医学.2020;41(6):614-618.
[15]中华医学会心血管病学分会.中华心血管病志.2020;48(12):1000-1038.
-End-
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