致敬José Baselga博士 | 药明康德全球论坛实录

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日前，第十届药明康德全球论坛在线上盛大开幕，来自美国、欧洲、中国，在2021年缔造了重磅新闻的产业领袖们齐聚一堂，与我们一道总结产业十年成功经验，定义产业未来十年发展。我们也将在未来几天，为大家送上全球论坛的实录。

考虑到全球不同地区的观看需求，第十届药明康德全球论坛将在线上做为期一周的限时点播。长按识别图中二维码，或点击文末“阅读原文/Read More”即可申请观看。

David Reese博士：很高兴见到你，Susan。

Susan Galbraith博士：我也很高兴见到你，David，近来如何？

David Reese博士：我很好，谢谢。我们今天的讨论将要致敬José Baselga博士，我知道你非常熟悉他，因此想请你谈谈，José Baselga博士为我们留下了哪些深远的影响。

Susan Galbraith博士：在他的整个职业生涯中，José都是癌症研究领域的巨人。我认识José已经近20年了，当我第一次见到他时，我和许多人一样，为他对癌症相关一切的能量、热情、好奇心、激情所惊讶。在那段时间里，我们的互动很多，而且很频繁。

第一次见到他时，我还在百时美施贵宝工作，他那时在帮助设计一项治疗乳腺癌的新辅助疗法研究。我们投入了大量精力来做一些与此前工作不同的创新工作。多年来，我对他的印象始终如此，他是一个真正想要将事情做到极限的人，并且推动周围人超越他们认为的极限，并且去做一些不同的事情，而这些最终推动了（癌症研究领域的）改变。

他在不同地方的每段经历都是如此，包括他在阿斯利康和我们一起度过的那段时间，可惜只有短短两年。但在这两年里，他产生了巨大的影响。你不妨也谈谈你对José的印象？

David Reese博士：这要从很久以前说起，当时他还在纪念斯隆-凯特琳癌症中心的John Mendelsohn实验室接受训练。在培训项目上，他比我早了两三年，当时我在加州大学洛杉矶分校的Dennis Slamon实验室，当时还是HER2药物开发的早期阶段，我们因为两个实验室做的同领域工作而相互认识，并在此后的多年里多次相交。

我认识José大概有25年了，也许更久一点。正如你所说一切，每个人都被他的能量所震撼，这可能是他独有的特别的品质。他的能量，有时像太阳一样温暖你，但如果你离得太近太久，也可能会有些灼伤你，但这确实是因为他希望最终改变患者诊疗标准，对此富有热情。这是我想到的一件事，说明他是一名真正的医生科学家。José不仅治疗患者，也在实验室工作，而且真正尝试在这两个世界之间架起桥梁，并最终将研究科学进行转化，为患者带来多种抗肿瘤药物。我们现在依赖的许多靶向治疗，他都曾或多或少参与过。

Susan Galbraith博士：他在这两个领域都有非常不同寻常的能力。医生科学家有很多，但很多人往往更擅长其中的某一方面，而他可以在不同世界之间自如地穿梭，发现科学洞见对临床的影响，以及这将如何为患者带来改变，然后发挥他作为医生科学家的能力，来实现这些改变。这真的很特别。

有助于推动这些工作的一件事是，他创建了一个奖学金、临床奖学金计划。为了纪念他，我们目前已将其更名为Baselga学者计划。因为他曾经说过，他在纪念斯隆-凯特琳癌症中心也是这么做的，就是去了解那些奖学金项目的成员，并且对这个级别引进的人才非常严格，然后考虑如何开发和拓展他们的能力。我认为这真的很吸引人，而且是以一种非常有见地的方式在思考组织发展。在这样的组织中，你可以对人才的质量，以及你在整个组织中的发展，都产生最大的影响。

David Reese博士：是的，这是一个非常重要的部分。当然，一些医生和科学家，他们留给后人的就是工作成果。而另一些医生和科学家，他们留下的还有他们培养出来的骨干，和一代又一代的行业人才，推动了企业的发展。对于某些人来说，两者兼而有之，我认为José属于后者。我要强调的是，这只是José巨大影响的冰山一角。

另一个问题是，你认为José在肿瘤学研发方面留下了哪些宝贵财富？我想刚才我们的讨论已经回答了一部分。对我来说，还有他在转化医学方面的贡献。现在，我们理所当然地希望将实验室发现转化为早期临床研究，然后在大规模试验中尽快进行真正的概念验证。但我们忘记了，这种范式实际上可能只有25年的历史。对我来说，他在领导的一些项目中提供了（转化医学的）模式，并且通过组织架构来支持这种模式。对我而言，这是真正的财富。

Susan Galbraith博士：确实，他是精准肿瘤学的“冠军”，同时也了解如何开展工作更为实用。说回HER2的例子，这是他耕耘了很多年的领域，他从一开始就督促我们做的关键事情之一，就是确保我们考虑，如何真正识别哪些患者是HER2阳性，其下限可能是什么，以及我们如何做到这一点。

这是关键的一点，永远不满足于当下已有的事物，并且始终追求更好的。在临床试验领域也是如此，在临床试验设计方面，要追求设计研究的速度，以及可以启动和开展研究的速度。就像人们总是谈到的那样，一项试验，就回答一个问题。这将确保你了解，你想通过某个研究解决的最重要的问题是什么。

David Reese博士：没错，简化临床试验，了解如何阐明一个非常清晰的假设，以确保从这个试验中生成的数据是可用的，而且用于指导决策。他确实从试验设计的角度推动了整个领域发展。

Susan Galbraith博士：是的，没错。仅从他在这里所做的事情来看，他亦对这里有明显的影响。当他第一次来到这里时，他说的其中一件事是想帮我们组建一个细胞治疗团队，并增加我们在表观遗传学领域的投入。在推进我希望成为下一个潮流的项目方面，他具有非凡的影响力。事实上，我确实认为，即使只在很短的一段时间内，这也对我们在这个领域所能取得的进步产生了巨大的影响。

David Reese博士：是的，这很棒。显然，我想José会对我们目前在技术革命中取得的成绩感到兴奋。我相信，在未来几十年里，这将彻底改变癌症护理，并远远超越医学的诸多方面。我好奇想知道的是，你会因何兴奋，目前有哪些技术让你真正感兴趣？

Susan Galbraith博士：嗯，你说得对，确实有，我想你已经说过，在未来的十年里，我们治疗癌症的方式有可能出现革命。我想这是因为一些技术的进步正在促成一些科学的进步，我们能够借助一些技术深入了解潜在的新表观遗传学靶点，如单细胞测序、CRISPR筛选等等。也有能力识别可以后续进一步研究的靶点，因为很多通过简单筛选策略找到的靶点，此前为不可成药的靶点。但技术发展使得用PROTACs、分子胶等策略实现蛋白质降解（成为可行途径），我想这将使我们对未来10年可能实现的事情充满期待。

David Reese博士：没错，对我来说，我们当前所处的时期可以称为铰链期，由技术驱动。我喜欢这样想，我们正在由基因组学、其他组学、蛋白质结构迈进人类数据的时代。6个月前，多数蛋白质的结构并未为人们所知，然后某一天我们从睡梦中醒来，发现共享库里已经存入了35万个蛋白结构，其中包含25万个人类蛋白质结构，和10万个模式生物的蛋白质结构。

我们现在已着手解决蛋白-蛋白相互作用的问题，所有这些都是在分子水平上的，然后是临床试验数据，疗效数据、安全性数据，以及所有相关的生物标志物和转化医学数据。当然，现在，真实世界数据中大量的真实世界证据正在大量涌入。但实际上，这些数据有一个共同点，那就是均来自人类组织和细胞。所以，研究的理想模式生物是人类。

对我而言，未来十到二十年的机遇和挑战将在于我们如何将所有这些数据聚集起来，放在一起。更重要的是，对数据进行分析，以便得到可行可用的解决方案，这一领域前景巨大，因此我觉得我们正处在这个风口，这将需要一个巨大的生态系统，由我们所有人来实现。我们能看到技术的挑战，同时也能看到解决这些挑战的方式。未来几年中，仍需付出很多艰辛和汗水，但对我来说，我们已经站在了门槛上。

Susan Galbraith博士：是的，我和你一样，对我们的潜力抱有乐观和热情。实际上，我想我们已从中获得了一些洞见，而这些洞见正在带来改变。

我想还有一件事我们之前没有谈到，那就是，我认为，现在有望治愈的癌症患者比例有可能增加。技术进步使我们能够在早期发现癌症。我认为更早期识别癌症患者的技术挑战在于——我对使用循环肿瘤DNA（ctDNA）和更好的影像检测技术非常乐观——但挑战主要在于，（一些早期征兆）超出了可以通过成像检测癌症的范围，这是我们当前工作的一个尤为重要的部分，这也是José会鼓励我们去做的事情，那就是去填补空白，去帮助建立这些研究环境需要的新临床终点。提供有助于说服研究人员、监管机构的数据，这样我们就可以考虑在这些领域针对更早期疾病进行药物开发。

David Reese博士：没错，它涉及到一系列问题，从非常技术性的分子检测的特征，到你如何进行试验，到你如何真正理解你所看到的结果，并且这些结果已经符合可证明的监管门槛。如果不用20年来完成整个研究，如何解决这些问题。

新冠疫情教会我们的一件事是，当产业界、学术界和政府这三方一起合作时，可以快速推进工作，我们永远要牢记这个例子。在新冠疫情期间，开发大约一年后疫苗就问世了。这告诉我们什么是可以实现的，这告诉我们什么是可能的。对我们而言，我们如何将这种合作应用于其他具有巨大公共卫生负担的领域，比如肿瘤学、心血管疾病领域？

Susan Galbraith博士：是的，新冠疫苗研究启动和进行的速度都令人难以置信，对于我们在疫苗研发和接种方面所做的努力，我感到非常自豪。向全球许多不同国家提供疫苗的能力，正是建立在这种精神之上的。完全同意你的看法，这说明了我们加速研究的可能性。

但这确实还只反映了一个疾病领域的情况。如果我们将相同的方法应用于我们能为癌症所做的一切工作，应用于我们为推动癌症领域发展所做的合作，我认为我们可以在更短的时间内带来巨大的变化。特别是在需要合作的领域，比如我们所说的，在研究终点设计等方面，我们有机会做到这一点。

David Reese博士：是的，当然。我们真正感兴趣的技术之一是将其付诸实施。这又回到了你先前使用的一个词，那就是不可成药。我们知道，目前的兴趣靶点中，80%到85%是无法成药的，或是基于现有技术和已有疗法形态无法进行处理。所以对我来说，未来几十年将会主要致力于把无法成药靶点变得可成药。

近来，我们有一个靶向特定KRAS G12C突变的疗法进展。我们是第一个冲过终点线的，还有另外8个分子在临床研究中。我们花了40年的时间来弄清楚如何针对这一靶点开发抑制剂。但随着技术的发展，你可以看到目前各方的进展都相当迅速。

那么，我们如何使目前剩下的这些无法成药的部分变得可成药？真正让我感到兴奋的，是一种我们称为多特异性分子的东西。在这个行业存在的120多年中，我们一直专注于一种药物，一个靶点。通常是将其关闭，有时也会尝试将其开放或激动。我认为我们现在正在进入一个新纪元。当然我们已经有这方面的例子，一个分子可发挥不止一种功能。

Susan Galbraith博士：是的，我认为这一领域的进展正在稳步推进。很高兴看到我们已经获得了类似KRAS G12C（抑制剂）的疗法以及定向疗法研究进展如此迅速。但是，其实我们才只触及了这个重要靶点的表面，所以毫无疑问，我认为，很多我们认为难以靶向的东西，我会称之为难以靶向，而不是无法靶向。但我们将继续在这方面取得进展，我完全确定这一点。

我认为另一块我们还没有谈得那么多，但也很重要，那就是我们如何把这些拼图中的一些部分结合起来。组合（疗法）的重要性在于，它可能使获得治愈的患者比例更高。到目前为止，我们在组合疗法领域的进展速度比我希望看到的要慢得多。因此，我认为这也是考虑我们的一些研究设计的机会，来确保推动这些组合疗法的更快进展。我们谈到的这些基于人体的模型系统。我认为这是对我们需要做的关键组合进行分类的关键部分。因为在临床前模型中，我们往往已经关注了疗法组合的有效性，但我们没有花同样多的时间去考察这一疗法组合的潜在毒性。我认为在基于人体的模型中，我们有更好的机会来确保。我们实际上是在优先考虑那些将推动治疗指数改善的疗法组合，我认为这是我们需要做的一个关键举措。

David Reese博士：我认为目前的新冠疫情也教会了我们一些东西。最有参考价值的试验是一些平台试验，这些试验包含多种疗法，放弃无效的疗法，并推进优效疗法的后续开发。这方面有令人印象深刻的例子。我们能否在，举例来说，某些疾病中，建立持续的平台试验，使其保持长荣，并一直致力于新疗法的研究？如果现在不行，鉴于新冠疫情对“可能性”的诠释，我们何时才能拥有这样的创造力？

Susan Galbraith博士：的确，这是一个很好的观点。我认为对我们来说很重要的一个问题是，如果向前看10年，你认为癌症治疗的未来会是什么？你对此有什么想法吗？

David Reese博士：我想未来我们会看到新的靶向疗法层出不穷，这些疗法将建立在我们面前聊到过的结构生物学革命，以及小分子和大分子工程的相应技术变革的基础上。当你能用很小的成本生产这些分子，并将其大量带进临床。事实上这也使我们能够重新认识处于早期开发阶段的企业，与其每次评估针对一个靶点的一种药物，看其成功或是失败，并在失败后再换用备用分子重复研究，那么一次性将一打分子同时投入临床，并采用相同的患者数量和成本，快速锁定表现优异的分子进行下一步开发，如何？这将是一个创举。它不再是天方夜谭，它只是现在还没有完全到来。但在10年或15年后，它是否会出现？当然可以。

Susan Galbraith博士：是的，这的确值得探讨。我想我们真正需要关注的事情之一是如何提高长期生存和治愈率。坦率地说，我想我们可以使用一些已获尝试和测试的基本原则。不过现在我们也可以使用已有的工具来达成这一目标。最近在HER2抗体药物偶联物方面的创新就是一个例子。因此我认为，将这些关键点汇集在一起是改善预后的一个重要方式。

另外我认为，在疾病的早期阶段识别病人，并将他们纳入试验，这是一个将加速长期生存结果的根本。

另一件我觉得确实有帮助并且将一直至关重要的事情是，从个体肿瘤策略的角度来进行考虑，我认为，你知道了癌症治疗的作用机制，你也了解哪些因素在特定的肿瘤环境中会起作用。你必须同时从这两种视角来看待问题，从而尽早在正确的临床试验中提出正确的问题。这是我们策略中的关键要素。例如通过ctDNA来识别患者群体，还需要大大加速这个技术。例如，对于已接受过治疗方案的患者，我们通过ctDNA升高来识别最有可能受益的患者群体，并在他们中测试即将问世的在研新药。这些事情可能打破现状，并加速我们改变癌症治疗的步伐。

David Reese博士：我认为我们必须从根本上扩大临床试验的规模。例如，目前只有4%或5%的晚期癌症患者有机会进入临床试验。对我来说，当然，José会说，“好吧，我们如何从整体上思考这个问题？”“我们如何从整个领域来思考，如何让更多的患者参与临床试验？”因为这确实可能是我们发展速度的限制因素。此外，我们如何找到那些现有肿瘤学试验还没有很好覆盖的患者群体？对我来说，我认为这会是José最关心的两个巨大的任务。

Susan Galbraith博士：是的，我们已经在临床试验的多样性方面进行了推动，还有几件事需要做。一个是让信息的获取更加民主化，包括什么是最佳疗法，如何使这些信息在广大患者群体及其主治医生间得到有效传递。因为我们要清楚，随着肿瘤学大量数据的涌入，让肿瘤学家和社区肿瘤学家全部掌握这些信息将极具挑战性。

因此，我认为充分理解数据，并且了解那里需要什么，真的很关键。我们也要强调研究质量，各个方面的质量。科学的质量，临床试验的质量，以及我们所推动的问题的质量。José对于做好一件事总是不懈追求，我一直谨记José的精神，并确保我们不辜负他的期待，因为他对我们所有人都抱有很高的期望。

David Reese博士：是的。 现在，我想我们会以谦逊的态度对待这个问题。 因为我们知道存在艰巨的挑战，但也有不懈的乐观精神， 从原子水平到临床试验和方法论的所有突破，都对这个领域带来了影响。 我期待与你在这些方面进行合作。

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