宾大团队开发“好操作用得起”的免疫疗法，体内直接生成CAR-T细胞修复受损心脏，扩展平台应用前景

心脏纤维化（受损心脏组织变硬和形成疤痕）是心脏病的一个标志，并且在心脏疾病恶化为心力衰竭中发挥关键作用。但目前，针对这种心脏纤维化的治疗手段仍然非常有限。

近期，来自宾夕法尼亚大学的研究者报道了一项新的研究，通过CAR-T修复受损纤维化的心肌细胞，使心脏恢复正常功能。该成果于2022年1月6日发表在《科学》（Science）杂志。

该成果于2022年1月6日发表在《科学》杂志 | Science

何为CAR-T疗法？

CAR-T即“嵌合抗原受体T细胞免疫”，是一种细胞免疫治疗方法。这种方法能够利用宿主的T细胞，通过基因编辑技术对其进行改造后，再将其注入患者体内，令其特异性识别并杀死癌细胞。

CAR-T疗法已经在急性白血病、非霍奇金淋巴瘤中取得较好的临床疗效。2021年国内广泛报道的“120万一针治愈癌症”，其背后正是用到CAR-T。目前，已经有不少国家的癌症患者接受了这种疗法。

因此，人们又开始尝试将CAR-T疗法拓展到新的领域，例如传染病、自身免疫性疾病和心脏病。

CAR-T疗法的主要步骤 | Wiki

利用CAR-T消除纤维化心肌

在许多慢性心脏病中，活化的心脏成纤维细胞会不停分泌过量的细胞外基质蛋白，导致心肌纤维化——既使心肌变硬，又对心肌细胞的健康和功能产生负面影响。

之前的研究表明，使用工程化的CAR-T细胞能够消除活化的心肌成纤维细胞，从而治疗心力衰竭。

传统方法通过逆转录病毒获得的CAR-T细胞会长期存在患者体内，虽然对于治疗癌症来说有重要意义，但是成纤维细胞的激活不止发生在受损心肌，在其他组织的普通伤口愈合过程中也有，如果使用传统方法就会给患者未来长期的健康带来风险。

而为了将CAR-T细胞用于心肌纤维化治疗，同时减小安全风险，论文作者Rurik等人开发了一种在体内产生瞬时CAR-T细胞的方法，让其仅在短时间发挥作用。

在体内产生瞬时CAR-T细胞可以改善损伤后的心脏功能 | 参考文献[1]

瞬时编辑如何实现？

研究者们设计了一种针对成纤维细胞激活蛋白(FAP，一种活化成纤维细胞标记物)的CAR的mRNA，并将其包装在靶向T细胞（CD5）的脂质纳米颗粒（LNPs）中，再注射到小鼠体内。

这些纳米颗粒可以在体内传递足够的mRNA，使其在小鼠体内产生具有治疗作用的CAR-T细胞，来消除致病性激活的成纤维细胞，减轻心脏纤维化。

这些mRNA会被限制在细胞质中，不能进行基因组整合，本质上是不稳定的，并且会在细胞分裂过程中被稀释，因而可以用作短期内的治疗。

在这项研究中，Rurik等人没有观察到明显的毒性。但他们也注意到，由于一些活化的成纤维细胞不表达FAP，血管周围纤维化在治疗时间之后仍存在。这类成纤维细胞也可能加剧心脏疾病，因此进一步的研究可能会探索更多的治疗靶点。

体内生成瞬时工程化T细胞 | 参考文献[2]

优势和前景？

Rurik等所采用的这种方法，不需要在体外制备CAR-T细胞，省去了许多繁琐的步骤，能够灵活地用抗体修饰LNP以增加靶标特异性，更容易生产出临床级试剂。

另外，与传统的体外CAR-T细胞制造方法相比，体内CAR-T细胞疗法消除了慢病毒或逆转录病毒基因整合进宿主基因组的风险，以及不必再进行注射前的化疗。

FAPCAR-T细胞已经在癌症中得到了评估，其他纤维化疾病或相关疾病，如FAP+成纤维细胞的慢性炎症也可能受益于此方法。

“标准化的 CAR-T 疗法在体外修饰 T 细胞，这种技术不仅昂贵，而且难以扩展使用，”论文的共同作者Drew Qeissman教授说，“在体内生成功能性 CAR-T 细胞，极大地扩展了 mRNA/LNP 平台的应用前景。”

Rurik等研究者的工作为免疫疗法的进一步延伸提供了强有力的理论基础，让复杂又昂贵的个性化免疫疗法，朝着“好操作”又“用得起”的方向迈进了一大步。

参考文献

[1] Joel G. Rurik et. al., CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury. Science. 375, 91-96(2022)

[2] Torahito A. Gao1 and Yvonne Y. Chen, T cells to fix a broken heart. Science. 375, 23-24(2022)

[3] https://www.eurekalert.org/news-releases/939267

作者：Seven

编辑：酥鱼

排版：尹宁流