辅酶A促进T细胞的抗肿瘤作用

撰文 | 我的闺蜜老红帽

免疫治疗是如今干预肿瘤的有效手段之一，具体方法主要有两类：一是采取肿瘤特异性的杀伤性T细胞，二是采用靶向免疫检查点的抗体【1】。当然，免疫治疗并不适用于所有病人，因而通过改进免疫治疗细节来增强其治疗效果，是如今研究的热点之一【2】。

细胞代谢过程影响T细胞功能的方方面面【3】。在免疫治疗方面，增强T细胞的线粒体代谢和氧化磷酸化水平（oxidative phosphorylation，简称OXPHOS）可以增强其活性，从而提高抗肿瘤性能【4】。已知增强T细胞线粒体氧化磷酸化水平的方法包括增强脂肪酸氧化【2】、线粒体生物合成【5】、线粒体融合【6】等，另外，靶向T细胞共刺激因子，如4-1BB可以改善细胞氧化水平，从而增强其抗肿瘤效果【7】。

2021年12月7日，来自加拿大多伦多大学的Pamela S. Ohashi 研究组在Cell Metabolism上发表题为Coenzyme A fuels T cell antitumor immunity的文章，发现辅酶A代谢途径可以诱导氧化磷酸化，并增强T细胞的抗肿瘤效果。

作者之前的工作通过代谢组学的方法，确定CD8+效应T细胞可以分为三类：一是传统的分泌IFN-r的Tc1，二是分泌IL-17的Tc17，三是分泌IL-22的Tc22【8，9】。相较其它两个亚类，Tc22抗肿瘤效果最好，但是，Tc22的抗肿瘤功能并不依赖于IL-22。为了研究Tc22的抗肿瘤机制，作者采用精细代谢组学和质谱的方法，发现这三个细胞亚类代谢谱各有不同，且Tc22的基础耗氧率（氧化磷酸化水平的标志）和耗氧率/酸化率（糖酵解水平的标志）比例较之另外两个亚类更高。并且，作者通过分析细胞代谢途径发现，Tc22高表达泛酸盐/辅酶A通路相关组分。这一通路指的是泛酸盐（也就是维他命B5）通过一系列代谢合成作用，最终生成辅酶A。在Tc22中，这一通路的诸多中间产物水平明显下降，而辅酶A水平却明显上升，这表明大量泛酸盐逐步合成辅酶A，另外，在这一过程中伴随IL-22的产生。

为了确定是泛酸盐/辅酶A的中间产物还是终末产物辅酶A影响IL-22的产生，小鼠额外给予辅酶A或泛酸盐。作者发现，辅酶A促进IL-22产生的水平要高于泛酸盐。并且，辅酶A处理过的CD8+T细胞代谢谱发生变化，且氧化磷酸化水平明显提升。

接下来，作者研究辅酶A促进IL-22产生的具体机制。作者发现，辅酶A可以改变多种代谢信号，具体来说，在辅酶A的作用下，细胞中大量来源于葡萄糖的丙酮酸进入线粒体，增加乙酰辅酶A的合成水平，从而提高氧化磷酸化水平。另外，作者通过基因敲除小鼠等方法确定，氧化磷酸化下游的缺氧诱导因子HIF-1a和芳香烃受体AhR可以被辅酶A所活化，从而诱导IL-22的产生。

最后，作者研究辅酶A是否可以通过提升Tc22活化水平来促进其抗肿瘤功能。作者发现，辅酶A处理过的T细胞转输回小鼠体内，其肿瘤生长速率要明显低于转输未经处理的T细胞。而对于已经形成肿瘤的小鼠来说，转输辅酶A处理的CD8+T细胞后，肿瘤得到了明显控制。这些结果都说明，辅酶A可以明显提升T细胞的抗肿瘤功能。

综上所述，作者发现CD8+T细胞亚型Tc22相较其它亚型来说，抗肿瘤能力较强，且泛酸盐/辅酶A途径水平较高，且所需氧化磷酸化水平也更高。辅酶A可以通过HIF-1a和AhR来增强T细胞的氧化磷酸化水平。另外，在小鼠肿瘤模型中，辅酶A可以明显提升T细胞的抗肿瘤能力。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.11.010

制版人：十一

参考文献

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【2】Saibil, S.D., St Paul, M., Laister, R.C., Garcia-Batres, C.R., Israni-Winger, K., Elford, A.R., Grimshaw, N., Robert-Tissot, C., Roy, D.G., Jones, R.G., et al. (2019). Activation of peroxisome proliferator-activated receptors a and d syner- gizes with inflammatory signals to enhance adoptive cell therapy. Cancer Res. 79, 445–451.

【3】Johnson, M.O., Wolf, M.M., Madden, M.Z., Andrejeva, G., Sugiura, A., Contreras, D.C., Maseda, D., Liberti, M.V., Paz, K., Kishton, R.J., et al. (2018). Distinct regulation of Th17 and Th1 cell differentiation by gluta- minase-dependent metabolism. Cell 175, 1780–1795.e19.

【4】Chang, C.-H., and Pearce, E.L. (2016). Emerging concepts of T cell meta- bolism as a target of immunotherapy. Nat. Immunol. 17, 364–368.

【5】Scharping, N.E., Menk, A.V., Moreci, R.S., Whetstone, R.D., Dadey, R.E., Watkins, S.C., Ferris, R.L., and Delgoffe, G.M. (2016). The tumor microenviron- ment represses T cell mitochondrial biogenesis to drive intratumoral T cell metabolic insufficiency and dysfunction. Immunity 45, 374–388.

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【7】Menk, A.V., Scharping, N.E., Rivadeneira, D.B., Calderon, M.J., Watson, M.J., Dunstane, D., Watkins, S.C., and Delgoffe, G.M. (2018). 4-1BB costimulation induces T cell mitochondrial function and biogenesis enabling cancer immuno- therapeutic responses. J. Exp. Med. 215, 1091–1100.

【8】St Paul, M., and Ohashi, P.S. (2020). The roles of CD8+ T cell subsets in anti- tumor immunity. Trends Cell Biol. 30, 695–704.

【9】St Paul, M., Saibil, S.D., Lien, S.C., Han, S., Sayad, A., Mulder, D.T., Garcia- Batres, C.R., Elford, A.R., Israni-Winger, K., Robert-Tissot, C., et al. (2020). IL6 induces an IL22+ CD8+ T-cell subset with potent antitumor function. Cancer Immunol. Res. 8, 321–333.

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