导语
房颤是常见的心律失常之一。房颤增加缺血性卒中及体循环栓塞（SE）的风险，房颤患者缺血性卒中的风险是非房颤患者的4-5倍，且将导致近20%致死率及近60%致残率 [1,2] 。预防房颤相关卒中已成为房颤患者综合管理策略中的主要内容。其中抗凝治疗是预防和减少房颤相关卒中的有效手段，然而，临床中对于房颤患者发生缺血性卒中后重启抗凝的时机及抗凝药物的选择仍不确定。
问题1：房颤患者发生缺血性卒中后如何选择抗凝药物？
非维生素K拮抗剂口服抗凝药（NOAC）的问世改变了房颤卒中预防格局。然而，房颤患者仍可能因多种原因发生卒中，如依从性不佳、OAC处方不足、接受华法林治疗的患者抗凝控制不佳、NOAC剂量不当和存在额外风险因素 [3,4] 。
一项纳入4项NOAC随机对照研究（RCT）、共20,500例患者的荟萃分析 [5] 证实，对于有卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）史的房颤患者，NOAC疗效和安全性优于华法林。在疗效方面，与华法林相比，NOAC可使有卒中/TIA史房颤患者的卒中/SE及出血性卒中发生风险分别显著降低14%和49%（图1和图2）。
图1 卒中/SE发生率（NOAC vs.华法林）
图2 出血性卒中发生率（NOAC vs.华法林）
在安全性方面，与华法林相比，NOAC显著降低有卒中/TIA史房颤患者的颅内出血（ICH）风险46%。此外，NOAC较华法林具有降低有卒中/TIA史房颤患者大出血发生风险的趋势（图3）。
图3 颅内出血和大出血的发生率（NOAC vs.华法林）
另一项纳入10项观察性研究的荟萃分析 [6] 进一步证实了上述结论，研究结果显示，在有卒中/TIA史的房颤患者中，与华法林相比，使用NOAC显著降低卒中（HR 0.82; 95%CI 0.69–0.97）、SE（HR 0.73; 95%CI 0.61–0.87）、全因死亡（HR 0.87; 95%CI 0.81–0.94）、大出血（HR 0.77; 95%CI 0.64–0.92）和ICH（HR 0.54; 95%CI 0.38–0.77）的发生风险。
达比加群是全球首个NOAC，RE-LY研究（达比加群的Ⅲ期临床研究）的卒中/TIA亚组分析 [7] 纳入了3,623例卒中/TIA史的房颤患者，结果显示，与华法林相比，达比加群110 mg和150 mg均可显著降低有卒中/TIA史房颤患者的卒中/SE发生风险（图4）。此外，达比加群110 mg较华法林显著降低大出血的发生风险（RR 0.66; 95%CI 0.48–0.90）。
图4 卒中/SE发生率（达比加群vs.华法林）
此外，来自GLORIA-AF注册研究的前瞻性数据显示 [8] ，无论是否有卒中史，服用达比加群的患者卒中和大出血发生率均较低（图5）。
图5 GLORIA-AF中，有无卒中史患者的事件发生率
问题2：房颤患者发生缺血性卒中后何时启动抗凝治疗？
由于相关RCT有限，对于房颤患者在缺血性卒中后何时启动抗凝这一问题，目前世界各地的指南共识推荐不一致 [2,9,10] 。《中国心房颤动患者卒中预防规范（2017）》 [1] 指出房颤患者发生卒中后启用抗凝药的时机取决于脑卒中的严重性，推荐采用“1-3-6-12天原则”，具体建议：①TIA患者，第1天时启用抗凝药；②轻度脑卒中（NIHSS<8分）患者，第3天启用抗凝药；③中度脑卒中（NIHSS 8-15分）患者，第6天影像学评估未见出血转化时，启用抗凝药；④重度脑卒中（NIHSS>16分）患者，第12天影像学评估未见出血转化时，启用抗凝药。
《2019美国心脏病学会（AHA）/美国卒中学会（ASA）急性缺血性卒中（AIS）患者早期治疗指南》 [9] 建议对于大多数发生AIS的房颤患者，在神经系统症状出现后4-14天开始口服抗凝治疗是合理的（Ⅱa, B-NR）。
《2021欧洲心律学会（EHRA）NOAC药物在房颤患者中的应用实践指南》 [11] 对于房颤发生卒中后启用抗凝药的时机进行了更为详细的推荐，指南指出，房颤患者发生缺血性卒中或TIA后，应根据卒中严重程度和出血转化风险选择抗凝时机（图6）。
图6 房颤患者卒中/TIA后重启/开始抗凝治疗时机
关于卒中后启动达比加群抗凝治疗已有两项真实世界研究结果发表。
SITS研究是一项多国的观察性监测研究 [12] ，纳入了欧洲首次缺血性卒中后住院，且在3个月内开始使用达比加群的非瓣膜性房颤患者。结果显示，大多数患者（82%）在14天内开始使用达比加群，在指标事件后3个月内的血栓/出血事件很少。CPASS研究 [13] 是一项研究者发起的前瞻性、多中心研究，调查房颤患者在TIA或轻度卒中后14天内接受达比加群治疗的安全性。结果显示，基线出血转化患者从指标事件开始到达比加群开始的中位时间为5天，而无基线出血转化患者为2天（P<0.0001）。
目前有四项随机对照试验（ELAN，OPTIMAS，TIMING和START）正在进行中，将主要探究早期抗凝的安全性及有效性等问题，比较房颤患者卒中后早期启动抗凝治疗与较晚启动抗凝。研究预计2021-2022年会完成，届时可能会解答房颤患者卒中后早期和晚期启动抗凝孰优孰劣。
总 结
在有卒中/TIA史的房颤患者中，NOAC的疗效和安全性均优于华法林，达比加群在预防卒中/SE方面的优势与RE-LY研究的主要结果一致，且在大型真实世界研究GLORIA-AF中得到进一步证实，无论是否有卒中史，服用达比加群的房颤患者卒中和大出血发生率均较低。关于卒中后起始抗凝治疗的研究是有限的，目前已有关于卒中后达比加群抗凝治疗的真实世界数据支持达比加群用于房颤患者的卒中二级预防，另有多项关于房颤患者卒中后NOAC治疗的RCT正在进行中，期待这些研究能够为临床实践提供科学指导。
参考文献：
[1] 国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会. 中华心律失常学杂志. 2018; 22(1): 17-30.
[2] 中华医学会心电生理和起搏分会, 中国医师协会心律学专业委员会. 中国心脏起搏与心电生理杂志. 2018; 32(4): 315-365.
[3] Ben Freedman, et al. Lancet. 2016 Aug 20; 388(10046): 806-17.
[4] Benjamin A Steinberg, et al. J Am Heart Assoc. 2018 Feb 16; 7(4): e007633.
[5] George Ntaios, et al. Int J Stroke. 2017 Aug; 12(6): 589-596.
[6] Zongwen Guo, et al. Clin Cardiol. 2021 Jul; 44(7): 917-924.
[7] Hans-Christoph Diener, et al. Lancet Neurol. 2010 Dec; 9(12): 1157-1163.
[8] Diener, et al. Presented at ESOC 2018 (O352).
[9] Powers, et al. Stroke. 2019 Dec; 50(12): e344-e418.
[10] Catharina Jm Klijn, et al. Eur Stroke J. 2019 Sep; 4(3): 198-223.
[11] Jan Steffel, et al. Europace. 2021 Oct 9; 23(10): 1612-1676.
[12] Irene Escudero-Martinez, et al. BMJ Open. 2020 May 19; 10(5): e037234.
[13] Anas Alrohimi, et al. Can J Neurol Sci. 2020 Sep; 47(5): 604-611.
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