CRE和CRPA治疗原则一文理清！听大咖谈对策

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希望通过多方努力，让耐药菌更少一些，让患者更安全一些。

细菌耐药是全球公共卫生领域的重大挑战之一，而碳青霉烯耐药细菌，尤其是碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）、碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）所引发的感染问题，更是对人类健康构成了极大威胁。面对这一世界性难题，临床专家都采取了哪些措施应对耐药菌带来的挑战呢？

相信不久前成功举办的 《中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识》（以下简称为“CRE共识”）全国解读能给临床带来不少新思路，大会由浙江大学医学院附属邵逸夫医院俞云松教授、复旦大学附属华山医院王明贵教授共同担任主席，且有多位专家莅临现场，分别围绕CRE流行、检测、定植与感染、治疗原则、药物选择、各系统诊治、防控及CRPA的治疗策略展开探讨与分享。

CRE精准用药？实验室与临床协同作战

复旦大学附属华山医院胡付品主任首先指出，全国细菌耐药监测网2020年数据显示肺炎克雷伯菌分离率呈上升趋势，已跃居第二，其对碳青霉烯类药物耐药率甚至可高达30.2% [1] 。

肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素耐药的主要机制包括产碳青霉烯酶、高产AmpC酶或超广谱β-内酰胺酶合并外膜孔蛋白缺失和（或）外排泵高表达，其中由于成人以产KPC型碳青霉烯酶为最主要的耐药机制，儿童则以金属酶为主，此时可选的敏感治疗药物有限，需区分对待，精准指导临床用药。

CRE感染后患者死亡风险极高（＞30%），需关注如重症监护室（ICU）、血液、移植等重点科室定植及感染风险，早发现、早隔离、早预防更是治疗关键。此时实验室与临床需要紧密沟通、协同作战，并开展筛查以提前干预。

此外，为了快速更新对CRE的认识，实验室同样需要与时俱进，应及时了解CRE酶型突变机制及不同的应对方案。以便出现CRE感染时，能进行初始有效的抗感染治疗，并根据细菌变化迅速调整方案。

例如进行联合药敏试验，给临床提供更为精准的用药方案，保护现有有效的治疗方案，做到在检测细菌耐药情况的同时促进抗菌药物合理应用，有效遏制耐药菌株流行播散。

CRE治疗原则，共识怎么说？

浙江大学医学院附属邵逸夫医院杜小幸主任在谈及共识中的CRE防控原则时指出，临床标本中分离到的CRE多为致病菌，非无菌体液分离到的CRE需区分是定植还是感染，还需根据不同的感染部位、最低抑菌浓度（MIC）值选择敏感抗菌药物。各系统感染的药物治疗策略应根据药物组织浓度穿透性调整，可以考虑不同给药方式以提高组织内药物浓度，降低副作用。

此外，杜小幸主任在演讲中强调“酶型影响未来CRE治疗决策”，而国内已上市的新型酶抑制剂复合制剂可用于治疗大多数以产KPC型碳青霉烯酶为主的CRE感染，疗效好，与传统方案比不良反应也更小。根据金属酶不水解氨曲南的特点，对产金属酶的CRE感染则可以联用氨曲南。

中国医科大学附属第一医院陈佰义教授认为CRE防控策略中，防产生、治感染、控传播都很重要。要基于药敏前提下，关注不同部位的感染情况追踪感染源，给予针对性处理。对于下呼吸道标本分离出的CRE，必须区分污染、定植和感染。部位定植与感染仅有一步之遥，需要重点关注患者的免疫功能，也是下一次出现感染制定治疗方案的重要参考。由于治疗药物选择有限，还需要依据不同药物在不同部位的药动学/药效学（PK/PD）及MIC值来选择适宜的抗菌药物，同时优化给药途径。（CRE各系统感染详见CRE共识 [2] ）

选择以药敏为基础的联合治疗，CRPA患者获益更大

浙江大学医学院附属第一医院周华主任在谈及CRPA带来的挑战时指出，多种机制导致铜绿假单胞菌具有侵袭性，会抵抗、逃避或克服宿主的免疫防御系统。而近年其耐药表型发生了很大变化，产KPC铜绿假单胞菌成为华东地区的重要克隆株，因此CRPA的治疗也需要临床进一步重视。

与基于酶型决策的CRE治疗方案不同，由于产酶、膜孔蛋白缺失、外排泵高表达等多种耐药机制，对于CRPA，选择以药敏为基础的联合治疗，患者获益更明显。

数据提示，多粘菌素单药及未验证的联合治疗在感染相关死亡率及细菌清除率方面无差异。基于药敏联合治疗组则显示出了更低的感染相关死亡率，以及更高的细菌清除率，安全性也更好。

而基于CRPA耐药机制的变化，新型酶抑制剂的临床证据及其应用同样值得重点关注。头孢他啶/阿维巴坦对铜绿假单胞菌的体外敏感性达86.9%，对CRPA的体外敏感性达64.3%[3]。此外，头孢他啶/阿维巴坦及多粘菌素虽均为CRPA可选择药物，但与多粘菌素相比，其安全性更佳，无异质性耐药；与氨基糖苷类相比，则具有疗效更确切、副作用更小的优势 [4] 。

小结

会议最后，俞云松教授及王明贵教授总结到，CRE的防控是临床非常重视的问题，此次共识的出台有助于临床更好地应对CRE，并再次强调其诊治需要基于防产生、治感染、控传播三大策略进行。

“防产生”要求临床与检验科等进行良好的多学科合作，指导抗生素合理应用；“治感染”则需要分析CRE的耐药机制，关注产酶酶型，指导治疗决策，防止细菌出现新的突变；而“控传播”要求重症监护室、移植病房等部门进一步做好防控工作。

对于CRPA，由于其耐药机制复杂，需要基于药敏结果指导联合用药。对于部分区域流行的产KPC铜绿假单胞菌，则要求临床医生更新治疗决策认知，给予与时俱进的治疗。

总而言之，希望通过多方努力，让耐药菌更少一些，让患者更安全一些。

参考文献：

[1]http://www.carss.cn/Report/Details/808

[2]中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识编写组, 中国医药教育协会感染疾病专业委员会, 中华医学会细菌感染与耐药防控专业委员会. 中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识[J]. 中华医学杂志, 2021, 101(36):11.

[3]Yang Y, Guo Y, Yin D, Zheng Y, Wu S, Zhu D, Hu F. In Vitro Activity of Cefepime-Zidebactam, Ceftazidime-Avibactam, and Other Comparators against Clinical Isolates of Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa, and Acinetobacter baumannii: Results from China Antimicrobial Surveillance Network (CHINET) in 2018. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Dec 16;65(1):e01726-20.

[4]Cai B, Cai Y, Liew YX, Chua NG, Teo JQ, Lim TP, Kurup A, Ee PL, Tan TT, Lee W, Kwa AL. Clinical Efficacy of Polymyxin Monotherapy versus Nonvalidated Polymyxin Combination Therapy versus Validated Polymyxin Combination Therapy in Extensively Drug-Resistant Gram-Negative Bacillus Infections. Antimicrob Agents Chemother. 2016 Jun 20;60(7):4013-22.

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