髓系抗原递呈细胞群通过CD28共刺激来维持抗肿瘤T细胞功能

撰文 | 我的闺蜜老红帽

CD8+T细胞是机体抗击肿瘤的主力军。肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-infiltrating lymphocytes ，简称TIL）无论是初始T细胞，或者是高度分化的杀伤性T细胞，都表现出迁移异常活跃的特性【1】。最近研究工作给出了黑色素瘤和其它一些实体瘤中CD8+T细胞耗竭的可能机制，TIL耗竭被解释为由于抗原持续刺激，或者是肿瘤微环境（tumor microenvironment，简称TME）影响，细胞因为转录谱和表观遗传变化而产生的功能限制或者异常【2,3】。当然，肿瘤微环境如何精细调控TIL这一关键性问题学界仍旧知之甚少。而在TIL阳性的肿瘤中阻断免疫检查点可以增强机体免疫响应，但是其具体细胞和分子机制也所知不多。

近日，来自美国宾夕法尼亚大学的Jaikumar Duraiswamy 和瑞士洛桑大学的George Coukos研究组合作在Cancer Cell杂志上发表题为Myeloid antigen-presenting cell niches sustain antitumor T cells and license PD-1 blockade via CD28 costimulation 的文章，发现在人类卵巢癌中，TIL的功能维持需要抗原递呈细胞上的CD28共刺激。

虽然许多工作都猜测卵巢中的上皮TIL可能具有抗击肿瘤的功能，但仍旧缺乏直接证据，而在肿瘤中移植上皮CD8+T细胞需要IFN-γ所诱导的CXCL9，这说明这些细胞可以在原位识别肿瘤抗原【4】。作者以卵巢癌为研究对象，通过nNFATc2和GzmB 标记和多维度荧光显微镜等方法，发现nNFATc2+GzmB+CD8+ 细胞基本上都分布在上皮TIL群中。并且基本上集中在肿瘤病灶处，而周围基质则含量很少。与此同时，IFNG和IL-2也主要表达在CD8+肿瘤中，周围基质以及CD8-肿瘤中则基本上不表达。上述这些结果说明，肿瘤特异性活化的TIL群基本上都聚集在肿瘤病灶处。

PD-1通常被认为是小鼠和人类肿瘤的特异性标志【5,6】。超过60%TCR活化的上皮CD8+TIL表达PD-1，并且，大量PD-1+CD8+TIL细胞在静息状态表达CD27和BCL-2，而这两个分子是记忆性和多功能T细胞的标志分子。接下来，作者研究PD-1+CD8+TIL细胞所处的肿瘤微环境。作者通过荧光显微镜发现，上皮PD-1+CD8+TIL细胞通常与上皮PD-1+CD11c+树突状细胞抱团出现，并且同时出现的一般还有上皮PD-1+CD68+巨噬细胞。更加值得注意的现象是，这组髓系细胞群通常出现在肿瘤病灶处，并且PD-1+CD8+TIL细胞会自发与肿瘤细胞和树突状/巨噬细胞相接触。

再下来，作者着重研究混迹于抗原递呈细胞群中的这组PD-1+CD8+TIL细胞所接收的共刺激信号。作者通过流式细胞术的方法，发现TIL中CD28+细胞水平显著上升，而且PD-1+CD8+TIL细胞的CD28平均水平也较TIL其余组份高。另外，PD-1+CD8+TIL细胞同样还表达CD137，这个分子是T细胞受体接收抗原信号的标志之一。因此，T细胞受体活化的PD-1+CD8+TIL细胞表面表达CD28，并且可以原位接收CD28共刺激信号。再下来，作者通过CD28类似物p2TA研究确认，通过获取CD28共刺激信号，阻断PD-1可以诱导PD-1+CD8+TIL细胞活化。

通过上述研究，作者猜测PD-1+TIL对于PD-1抗体响应不够强烈，其原因可能是CD28配体异常，比如髓系抗原递呈细胞活化程度不够。因为有报道指出CD40配体可以活化抗原递呈细胞，作者通过22组卵巢癌培养体系确定，在PD-1抗体处理条件下，CD40配体可以活化TIL。综合上述结果，肿瘤髓系抗原递呈细胞的活化是细胞是否响应PD-1的关键因素之一，并且，CD40配体这一分子也可以起到抗原递呈细胞的作用。

综上所述，对于人类卵巢癌来说，肿瘤特异性CD8+TIL主要定位于肿瘤病灶处，并且在此肿瘤微环境中接触抗原，PD-1水平上调，从而抑制其肿瘤杀伤功能。髓系抗原递呈细胞群的共刺激信号CD28是PD-1抗体可以发挥作用的重要因素，另外，CD40配体可以起到类似的作用。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.10.008

制版人：十一

参考文献

【1】van der Leun, A.M., Thommen, D.S., and Schumacher, T.N. (2020). CD8(+) T cell states in human cancer: insights from single-cell analysis. Nat. Rev. Cancer 20, 218–232.

【2】Chu, T., and Zehn, D. (2020). Charting the roadmap of T cell exhaustion. Immunity 52, 724–726.

【3】Guo, X., Zhang, Y., Zheng, L., Zheng, C., Song, J., Zhang, Q., Kang, B., Liu, Z., Jin, L., Xing, R., et al. (2018). Global characterization of T cells in non-small-cell lung cancer by single-cell sequencing. Nat. Med. 24, 978–985.

【4】Dangaj, D., Bruand, M., Grimm, A.J., Ronet, C., Barras, D., Duttagupta, P.A., Lanitis, E., Duraiswamy, J., Tanyi, J.L., Benencia, F., et al. (2019). Cooperation between constitutive and inducible chemokines enables T cell engraftment and immune attack in solid tumors. Cancer Cell 35, 885–900.e10.

【5】Xiong, H., Mittman, S., Rodriguez, R., Pacheco-Sanchez, P., Moskalenko, M., Yang,Y.,Elstrott,J.,Ritter,A.T.,Mu€ller,S.,Nickles,D.,etal.(2019). Coexpression of inhibitory receptors enriches for activated and functional CD8(+) T cells in murine syngeneic tumor models. Cancer Immunol. Res. 7, 963–976.

【6】Gros, A., Robbins, P.F., Yao, X., Li, Y.F., Turcotte, S., Tran, E., Wunderlich, J.R., Mixon, A., Farid, S., Dudley, M.E., et al. (2014). PD-1 identifies the pa- tient-specific CD8(+) tumor-reactive repertoire infiltrating human tumors. J. Clin. Invest. 124, 2246–2259.

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