从机制到研究，IPE引领心血管风险管理新纪元

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聚焦心血管残余风险，二十碳五烯酸乙酯（IPE）作用机制有何独到之处，又将如何改写ASCVD管理的临床实践？

近30年来，我国人群动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发病率、患病率及死亡率总体呈上升趋势，且发病年龄明显提前，已成为我国最重要的公共卫生问题。遗憾的是，即使传统危险因素已得到控制，仍至少有60%-70%的患者会发生心血管事件，所以心血管残余风险的治疗刻不容缓。

越来越多的研究表明甘油三酯（TG）已经成为降低心血管残余风险的重要靶点，二十碳五烯酸乙酯（IPE）通过多重作用机制降低心血管残余风险，其中重要的作用机制就包括降低TG水平。由于可带来巨大的心血管获益，IPE引起了医学界的广泛关注。那么IPE到底有何独到之处呢？

2021年12月16日-19日，中华医学会第二十三次全国心血管年会暨第十二届海峡心血管病高峰论坛上，来自全国的心血管领域专家共聚一堂，从作用机制、临床研究及指南实践等多个角度深入探讨了IPE在心血管疾病预防中的作用和价值，并一致认为IPE在传统他汀治疗基础上依然能带来显著心血管获益，是患者在ASCVD一、二级预防中对心血管残余风险管理更全面有效的优选方案！

超越LDL-C，

以TG为靶点的IPE直击残余风险

首先，武汉大学人民医院徐林教授以“持续性心血管风险的管理进程”为主题对心血管残余风险的管理做了精彩的报告。

图1 徐林教授报告

徐林教授指出他汀治疗的普及虽然带来了25%-35%心血管获益，但平均高达70%的心血管疾病残余风险持续存在。而他汀+胆固醇吸收抑制剂和/或前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂虽然可通过进一步降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）带来获益，但是由于这一药物组合仅干预LDL-C，所以对于LDL-C基线越低的患者，其获益越小。

《2021欧洲动脉硬化学会（EAS）共识声明：富含TG的脂蛋白及其残余物——代谢观察、在ASCVD中的作用及新兴治疗策略》指出，高TG、富含TG脂蛋白及其残余物水平与心血管病存在因果关联，是ASCVD的独立危险因素。而且当TG大于1.2 mmol/L，富含TG的脂蛋白及其残余物将开始在血液中累积、启动ASCVD病变的进程。

而IPE可降低肝脏极低密度脂蛋白TG（VLDL-TG）的合成和/或分泌并提高循环VLDL颗粒中TG的清除率，从而降低TG水平。相应的，REDUCE-IT研究也表明，在接受他汀治疗的基础上，IPE可进一步显著降低心血管高危/极高危伴TG升高患者的心血管事件发生风险。

徐林教授总结道，“即使采取激进的治疗措施将LDL-C控制在40-100mg/dl，但是通过补充大剂量IPE仍然可以发挥多重有益作用，显著降低心血管残余风险，带来额外的获益！”

《中国心血管疾病一级预防指南》：

优化血脂管理，IPE不可或缺

紧接着，北京朝阳医院李惟铭教授对《中国心血管疾病一级预防指南2020》（以下简称“新指南”）的重要更新进行了介绍。

图2 李惟铭教授报告

李惟铭教授指出我国心血管以及预防现状不容乐观，心血管病一级预防应从倡导全民健康生活方式，以及规范血脂异常等危险因素的检出、诊断和治疗，提升知晓率、治疗率和控制率等两个方面入手。

在血脂管理方面，新指南强调了除LDL-C以外的其他血脂指标对患者ASCVD风险的影响，表示TG和富含TG的其他脂蛋白也与心脑血管风险密切相关，提示我们在临床实践中，虽然要“重”LDL-C，但不能“唯”LDL-C，TG的达标管理同样要注重。

图3 李惟铭教授报告

目前新指南推荐的TG管理药物包括IPE和非诺贝特，指出ASCVD高危人群接受中等剂量他汀治疗后，如TG>2.3mmol/L，应考虑给予大剂量IPE（2g，每日2次）进一步降低ASCVD风险（推荐类别Ⅱa）。

该推荐的证据来源为IPE全球三期临床研究——REDUCE-IT研究，其被《The New England Journal of Medicine》评为2018年心血管领域最TOP的研究。该研究显示对于他汀类药物治疗后TG水平仍高（1.7~5.6mmol/L）的心血管高危/极高危患者，大剂量IPE（4g/d）可进一步降低心血管事件残余风险，显著降低由心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、冠脉血运重建和不稳定型心绞痛在内的主要复合终点事件风险达25%。

图4 李惟铭教授报告

最后，李惟铭教授表示：“新指南提出了血脂多靶点干预的理念，而IPE在他汀治疗基础上可以进一步降低心血管不良事件发生风险，值得我们在临床中推广和应用”！

不是所有鱼油都叫IPE，

IPE作用机制有何独到之处！

那么，IPE除了能通过降低TG水平来有效改善血脂谱之外，还通过哪些可能的作用机制带来如此具体的心血管获益呢？对此，南昌大学第二附属医院黄晓教授深入简出地阐述了鱼油、ω-3脂肪酸与IPE之间的关系。

图5 黄晓教授报告

黄晓教授表示获得美国食品与药物管理局（FDA）批准上市的IPE是采用专利技术生产的高纯度（≥96%）二十碳五烯酸（EPA）单分子处方药，是高浓度的单一成分，与市场上其他鱼油制剂和膳食补充剂有根本性区别，在心血管风险防控方面的效果也不相同。

IPE具有减少炎症标志物、胆固醇结晶形成、内皮功能障碍和各种含载脂蛋白B（ApoB）脂蛋白颗粒的氧化修饰以及升高高密度脂蛋白等作用，通过多种机制抑制ASCVD发生发展，从而减少心血管事件。

而随后的系列研究也证实了IPE从影像到临床的多重心血管获益。

EVAPORATE研究表明在他汀基础上IPE可以缩小高TG血症患者冠状动脉斑块体积；CHERRY研究证实他汀基础上联合EPA可以减少冠状动脉斑块体积；著名的REDUCE-IT研究则发现IPE显著降低ASCVD高危/极高危患者主要不良心血管事件。

图6 黄晓教授报告

而基于这些充分详实的循证证据，全球超过25部最新指南、共识、科学声明积极推荐IPE用于降低ASCVD高危/极高危伴TG升高人群心血管风险！

黄晓教授总结道：“IPE与单纯的鱼油膳食补充剂截然不同，具有多重明确的心血管获益机制，也已经被大量临床研究证实可改善心血管预后，我们应遵循指南建议规范合理地应用IPE，以期最大限度地降低心血管残余风险。”

总结

在会议的最后，与会的各位专家围绕IPE在心血管疾病管理中的地位作了热烈的讨论，共同表示，在控制传统危险因素的基础上，IPE可有效降低TG，并通过多重机制延缓ASCVD发生发展，为心血管残余风险的管理提供了一个强有力的新武器，这对于中国这一ASCVD大国来说无疑是一个巨大的福音。

希望今后临床医生能够遵循指南推荐，采取指南指导下的最佳药物治疗，来尽可能降低心血管事件风险、助力“健康中国2030”早日实现！

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