地诺孕素（唯散宁）的药理学作用机制

唯散宁是含有2mg地诺孕素的片剂，用于治疗子宫内膜异位症。1987年开始研制，2009年首次在马耳他上市，2018年12月在中国获批，目前已在90多个国家广泛使用。由于其临床疗效确切且安全性良好，适用于内异症患者长期管理，多国指南/共识均将地诺孕素作为子宫内膜异位症药物治疗的一线或I类推荐用药。

地诺孕素具有独特的化学结构，是目前唯一兼具19-去甲睾酮衍生物和孕酮衍生物特性的新一代孕激素，药理实验[1]显示口服地诺孕素具有强大的孕激素作用和抗雌激素活性，是目前孕激素中最具特异性的孕激素受体激动剂。

那么地诺孕素治疗内异症的具体作用机理是什么呢？

研究表明，地诺孕素通过中枢与外周机制共同发挥作用，不仅可以适度抑制HPO轴，将雌激素水平维持在雌激素治疗窗，有效抑制异位病灶生长，而且可以通过抗炎、抗增殖、抗血管生成、诱导凋亡多种途径发挥强大的外周效应，协同控制内异症疾病进展，缓解症状，提高患者生命质量。

一、抑制排卵：已有临床研究[2]明确地诺孕素在健康女性人群中的抑制排卵作用。104名受试者随机分为4组，分别接受0.5、1、2、3mg/d的地诺孕素治疗72天，采用Hoogland评分系统评估治疗前、2个治疗期（0-36天和36-72天）的卵巢活性，并测量激素参数和内膜厚度。结果显示：不同剂量（0.5、1、2、3mg/d）的地诺孕素均可有效抑制排卵，当日剂量大于2mg可观察到完全的排卵抑制，停药后排卵可迅速恢复；同时地诺孕素可不同程度降低子宫内膜厚度，并适度稳定的降低雌激素浓度，将雌激素维持在雌激素治疗窗内，减少雌激素过低所带来的不良反应。

二、抗血管生成：KatayamaH[3]等学者通过构建大鼠子宫内膜自体移植模型，将机械分离的子宫内膜碎片移植到大鼠的背皮褶室，使用活体荧光显微镜观察地诺孕素在碎片移植后的第0、2、4、7、10和14天对异位子宫内膜血管生成的影响。结果显示：与对照组相比，给予地诺孕素后，子宫内膜移植物微血管网缩小，微血管密度降低，子宫内膜移植物新生血管直径增大，抑制血管成熟，红细胞流速明显下降，血管周围α-平滑肌肌动蛋白水平显著降低，表明地诺孕素可直接作用于子宫内膜移植物，抑制血管生成，对已生成血管还可发挥抑制血管成熟作用。

三、抗炎：研究发现芳香化酶(一种雌激素生物合成酶)和环氧化酶-2(一种前列腺素E2合酶)，是子宫内膜异位症基质细胞中雌激素和前列腺素E2持续局部形成的原因。前列腺素E2是子宫内膜异位症引起疼痛的主要介质，可能诱导芳香化酶在子宫内膜异位细胞中的表达，产生雌激素，进而通过诱导环氧化酶-2表达促进前列腺素E2产生。同时转录因子核因子kappa B(NF-kB)是子宫内膜异位症中各种病理和炎症反应的关键上游调节因子，通过诱导基质细胞中环氧化酶-2表达参与子宫内膜异位症的病理生理过程。Yamanaka K[4]等从17名子宫内膜异位症患者的卵巢巧克力囊肿内壁分离出人子宫内膜异位症基质细胞，给予地诺孕素处理，结果显示：地诺孕素和孕酮均抑制芳香化酶、环氧化酶-2和前列腺素E2的表达，且降低芳香化酶、环氧化酶-2和NF-kB的蛋白表达，表明地诺孕素可通过抑制芳香化酶和环氧化酶-2表达以及NF-kB DNA结合活性，阻断雌激素和前列腺素E2形成的正反馈循环，从而直接抑制ESCs产生抗炎作用。

四、抗增殖：研究发现子宫内膜腺体和子宫腔外基质增生可能会导致子宫内膜异位症。KatsukiY[5]等学者对大鼠进行自体子宫内膜移植诱导实验性子宫内膜癌，给予地诺孕素、达那唑和布舍瑞林处理，用药3周后，观察子宫内移植物、免疫系统及骨密度的变化。结果显示：地诺孕素0.1-1mg/kg/d显著减小子宫内膜植入物的体积，作用与达那唑相当。同时地诺孕素可改善子宫内膜植入物引起的免疫系统改变，例如增加腹腔液细胞和脾细胞的自然杀伤活性，减少腹腔液细胞数量，减少腹腔巨噬细胞产生白细胞介素-1β等。此外，与达那唑和布舍瑞林相比，地诺孕素对骨密度无明显影响，避免低水平雌激素所产生的不良反应，表明地诺孕素对子宫内膜组织增殖具有直接抑制作用，显著缩小子宫内膜植入物的体积，且无细胞毒性。

五、抗神经生长因子：研究发现神经生长因子(NGF)是产生子宫内膜异位症相关疼痛的关键介质之一。地诺孕素是一种选择性孕激素受体激动剂。Mita S[6]等学者采用炎性细胞因子刺激的人类子宫内膜上皮细胞（hEECs），评估地诺孕素对肿瘤坏死因子-α（TNF-α）或白介素-1β（1L-1β）诱导的NGF生成的影响，通过RT-PCR和ELISA法测定NGF mRNA和蛋白质的表达，并检测大鼠嗜铬细胞瘤细胞的神经轴突生长情况来测定培养基中NGF的生物活性。结果显示：TNF-α和1L-1β可诱导NGFmRNA和蛋白表达，提高培养基中NGF的生物活性，而地诺孕素可抑制TNF-α和1L-1β诱导NGFmRNA的表达水平，表明地诺孕素可抑制肿瘤坏死因子-α或白介素-1β诱导的神经生长因子表达，从而缓解子宫内膜异位症相关的疼痛。

六、诱导自噬，促进凋亡：JongYeob Choid[7]等学者从15例卵巢子宫内膜瘤分离出人子宫内膜异位囊肿基质细胞(ECSCs)，给予孕酮或地诺孕素处理，通过测定微管相关蛋白轻链3-II (LC3-II)表达和自噬小体形成，以及蛋白激酶B（AKT）、细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和mTOR活性水平来量化AKT、ERK1/2和S6K (mTOR的下游靶点)的磷酸化水平来评估自噬。结果显示：孕酮处理与雌激素处理的ECSCs中LC3-II表达、自噬小体形成或AKT、ERK1/2或S6K磷酸化的影响没有统计学意义。然而，地诺孕素可上调LC3-II的表达并刺激自噬小体形成，降低AKT、ERK1/2和S6K的活性，表明地诺孕素可通过抑制子宫内膜异位细胞中AKT和ERK1/2活性促进子宫内膜异位细胞自噬的诱导作用，从而促进细胞凋亡。

七、改善孕激素抵抗：研究发现子宫内膜异位组织对孕激素的抵抗可能与孕激素受体(PR)和雌激素受体(ER)异构体分布的改变相关。Atsushi Hayashi[8]等学者检测60例女性患者子宫内膜瘤中PR-A、PR-B、ER α和ER β的表达，并评估表达是否受到地诺孕素影响。结果显示：与正常子宫内膜相比，子宫内膜异位症患者的子宫内膜PR-B/PR-A比值降低，ERβ/ERα比值升高，而地诺孕素可提高子宫内膜瘤患者的PR-B/PR-A比值，降低ERβ/ ERα比值，表明地诺孕素可通过增加PR-B和PR-A的相对表达，降低ERβ和ERα的相对表达，从而改善子宫内膜异位组织的孕激素抵抗。MA-M_VIS-CN-0287-1

作者：魏安华（华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部）

[参考文献]

[1] Sasagawa S, Shimizu Y,Kami H, et. al. Dienogest is a selective progesterone receptor agonist intransactivation analysis with potent oral endometrial activity due to itsefficient pharmacokinetic profile [J]. Steroids. 2008, 73(2): 222-231.

[2] Klipping C, et al.Ovulation-inhibiting effects of dienogest in a randomized, dose-controlledpharmacodynamic trial of healthy women [J]. J Clin Pharmacol. 2012, 52(11): 1704-1713.

[3] Katayama H, Katayama T,Uematsu K, et al. Effect of dienogest administration on angiogenesis andhemodynamics in a rat endometrial autograft model [J]. Hum Reprod. 2010, 25(11):2851-2858.

[4] Yamanaka K, Xu B,Suganuma I, et al. Dienogest inhibits aromatase an-d cyclooxygenase-2expression and prostaglandin E production in human end-ometriotic stromal cellsin spheroid culture [J]. Fertility & Sterility, 2012, 97(2): 477-482.

[5] Katsuki Y, Takano Y,Futamura Y, Shibutani Y, Aoki D, Udagawa Y, Nozawa S. Effects of dienogest, asynthetic steroid, on experimental endometriosis in rats [J]. Eur J Endocrinol.1998, 138(2): 216-226.

[6] Mita S, Shimizu Y,Sato A, et al. Dienogest inhibits nerve growth factor expression induced bytumor necrosis factor-α or interleukin-1β [J]. Fertility &Sterility, 2014,101(2): 595-601.

[7] A, Jong YeobChoi, et al. Dienogest enhances autophagyinduction in endometriotic cells by impairing activation of AKT, ERK1/2, andmTOR [J]. Fertility and Sterility, 2015, 104(3): 655-664.

[8] Hayashi A, Tanabe A,Kawabe S, et al. Dienogest increases the progesterone receptor isoform B/A ratioin patients with ovarian endometriosis [J]. Journal of Ovarian Research, 2012,5(1): 31-38.

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