【Nature】体型越大，是不是越容易得肿瘤？“佩托悖论”为癌症之谜提供了新的见解

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作者：Daisy

导读：体型大且寿命长的动物就更加容易患肿瘤，然而实际上并非如此。12月22日，研究人员在《Nature》上发表的研究，提供了迄今为止对佩托悖论最深入的评估，证明癌症死亡风险在很大程度上与物种的体重和成人预期寿命无关。在物种中，更大的体型和更长的寿命的进化一直伴随着强大的抗癌机制的共同进化。一个关键的决定因素似乎是饮食，肉食性哺乳动物面临最高的癌症相关死亡率。大型动物自然选择的抗癌机制是显著降低它们致癌风险的原因。这些不同的机制已经成为深入研究的焦点，因为它们有可能在野生动物和人类中预防这种致命的疾病。

体内的细胞可以被认为是微小的射箭靶标，每个靶标都容易受到致命的癌症箭头的影响。一个特定的动物拥有的细胞越多，寿命越长，其积累有害细胞突变的几率越大，最终会导致癌症。或者至少，这就是直觉所暗示的。

然而，许多携带大量细胞群的大型动物，包括大象和鲸鱼，不仅存活到老年，而且癌症发病率也非常低。20世纪70年代，英国牛津大学的流行病学家Richard Peto发现了这种现象，这个生物学之谜被称为佩托悖论（Peto's paradox）。简而言之，悖论认为，如果癌症是因为随机激活的变异，那么具有更多细胞的更大型动物在生命早期发展癌症的风险应该更大。但令人困惑的是，大型动物患癌比理论上少得多，动物的身体体积或相对寿命与所有这些细胞中发生癌症的机率之间零相关。如果将这个悖论用图片来表示，就是这样子的：

12月22日发表在《Nature》杂志上的一项新研究中，亚利桑那州立大学生物计算、安全和社会生物设计中心的研究员Carlo Maley，与他的国际同事一起，探索了佩托悖论的最新含义，并强调科学在生命之树上学习癌症的内容。他们发表了一篇题为“Cancer risk across mammals”的文章：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04224-5

研究人员分析了同类中最大的跨物种数据库——一个来自动物园记录的成年哺乳动物资料库，包括跨越191个物种的110148个个体。

目的是评估各种哺乳动物的物种特异性癌症死亡率，以严格定量的方式重新审视佩托悖论的主张，并探索与人类和动物对抗疾病相关的可能癌症抑制机制。

该研究提供了迄今为止对佩托悖论最深入的评估。这些发现提供了确凿的证据，证明癌症死亡风险在很大程度上与物种的体重和成人预期寿命无关。

悖论的解决方案在于，在物种中，更大的体型和更长的寿命的进化一直伴随着强大的抗癌机制的共同进化。

Maley也是亚利桑那州立大学免疫治疗，疫苗和病毒治疗生物设计中心以及进化机制生物设计中心的研究员、亚利桑那州立大学生命科学学院的副教授和亚利桑那州癌症进化中心的主任。

Carlo Maley

无休止的战斗

与癌症的斗争最近取得了一些胜利。根据美国癌症协会的数据，2020年的年度统计数据显示，有史以来癌症死亡率下降幅度最大。然而，尽管在癌症的诊断和治疗方面取得了重大进展，但该疾病仍然是头号杀手。据估计，仅在美国，去年就有超过60万人死于癌症。

这种祸害不仅限于人类。事实上，这项新研究报告说，不同物种之间存在显著的癌症负担，特别是在人类照顾下的一些哺乳动物中，癌症造成的死亡人数可能达到惊人的20-40%。

虽然癌症是地球上各种多细胞物种生命的事实，在选择受害者时，这种疾病并不民主。一些物种的癌症发病率明显较高或较低于其他物种，其原因仍在研究中。

这项新研究探索了一些惊喜，包括一些食肉哺乳动物异常高的癌症易感性。研究发现这种差异与饮食密切相关，在食用其他哺乳动物的哺乳动物中，癌症发病率最高，尽管其它因素也起着重要作用。

更多细胞，更多问题？

从简单到高度复杂的多细胞生物在细胞分裂时面临挑战。当DNA复制机制无法忠实地复制遗传密码的60亿个碱基对时，就会出现细胞突变。辐射等环境因素也会破坏DNA完整性，导致突变。

大多数此类突变对生物体的健康没有明显影响。然而，有些引发了毁灭性的连锁反应，导致癌症，这是一种常常致命的痛苦。

当生物体长大，在体内获得更多细胞时，这个问题可能会加剧。另一个关键因素是随着时间的推移突变的积累，年龄是癌症的一个关键风险因素。这种趋势很容易在各种物种中观察到，包括狗和人类。

但是，虽然这种常识规则适用于特定物种，但研究人员在观察各种不同物种时会看到一些截然不同的东西，在这些物种中，人们经常看到大型、长寿命的物种在癌症发病率低的情况下蓬勃发展。

这种明显的矛盾是由流行病学家Richard Peto首先提出的。他研究了人类和小鼠的癌症发病率，发现这两个物种的癌症发病率大致相当。鉴于人类的细胞数量大约是老鼠的1000倍，寿命是小鼠的30倍，这就产生了一个难题。更令人惊讶的是，观察到大型和长寿的野生动物似乎没有显示出明显更大的癌症倾向。

似乎大自然已经在大型、长寿的物种中面临了癌症的问题，并得出了许多解决方案，这些解决方案根据所涉及的物种而不同。这些癌症抑制机制可能为抑制包括人类在内的其他动物的癌症提供线索。

探索悖论

尽管佩托悖论的基本见解早已得到认可，但科学证实一直颇具挑战性。到目前为止，现有的数据在样本量、年龄分布、物种相关性和死亡原因方面还不足以得出支持佩托悖论的确凿结论。

目前的研究利用了一个称为动物信息管理系统（ZIMS）的大型数据集，该系统汇编了关于成年非驯化哺乳动物的年龄，性别，死亡/存活状态和死后病理数据的详细信息。这个丰富的跨物种信息库对于彻底分析佩托悖论至关重要。

在动物园调查中，食肉动物患癌症的风险很高。这可能是由于使用孕激素和其他形式的激素避孕以及动物园动物推迟怀孕。这两个因素都与人类癌症以及非家猫的发展有关。

然而，研究人员认为，避孕措施不能完全解释食肉动物中癌症风险增加的原因。如果可以的话，数据中明显的性别偏见将是显而易见的，雌性食肉动物的癌症发病率更高。相反，一个关键的决定因素似乎是饮食。

饮食作为命运？

食肉动物通常食用高脂肪，低纤维饮食，这是一种已知的癌症危险因素。由于食肉动物位于食物链的顶端，它们可以比处于食物链较低位置的动物摄入更集中的污染物或其他致癌化合物。

此外，肉类的消费可以使食肉动物暴露于与癌症形成过程相关的各种病原体。特别是病毒可能会带来相当大的癌症风险，所有癌症中有10-20%被认为具有病毒来源。

对动物园数据的进一步分析表明，在食肉动物中，与很少或从未食用其他哺乳动物的食肉动物相比，那些将其他脊椎动物作为其饮食的常规部分消费的食肉动物具有最高的癌症发病率。数据表明，食肉饮食的癌症风险很高，特别是富含哺乳动物猎物的饮食。

其它可能影响这些动物癌症发病率的因素包括微生物组多样性低，圈养时的体育锻炼程度或其他生理因素。与食肉动物相比，发现反刍动物在哺乳动物中的癌症风险最低。

与动物交谈

研究结果证实了佩托悖论的核心假设。数据显示，癌症死亡风险与物种间体重之间没有显着关联，这表明大型动物自然选择的抗癌机制是显著降低它们致癌风险的原因。

这些不同的机制已经成为深入研究的焦点，因为它们有可能在野生动物和人类中预防这种致命的疾病，尽管仍有很多未知。这项研究为该领域的进一步探索提供了基础，并强调了动物学数据对未来癌症研究的力量。

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-12-biological-paradox-insights-mystery-cancer.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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