▎药明康德内容团队报道
近期，一个炎症性疾病领域的靶点IL-4Rα迎来诸多新进展：12月16日，由 赛诺菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）联合开发的抗IL-4Rα单抗度普利尤单抗（dupilumab）治疗6个月至5岁婴幼儿中重度特应性皮炎的3期临床试验达到主要终点 ： 11月，荃信生物的抗IL-4Rα单抗QX005N新增适应症在中国获批临床； 10月，三生国健的抗IL-4Rα单抗（611产品）的1b期临床试验完成首例患者入组； 9月，康方生物宣布抗IL-4Rα单抗AK120的全球2期临床研究已经启动。
IL-4Rα为白细胞介素4（IL-4）和白细胞介素-13（IL-13）共用的一个受体亚基。抗IL-4Rα单抗通过靶向IL-4Rα，可以同时抑制IL-4/IL-13通路的信号传导，实现“双靶点”的创新作用机制。今日，我们就一起来看看抗IL-4Rα单抗在炎症性疾病治疗领域发挥怎样的作用，以及其背后的新药开发故事。
2型炎症的关键“枢纽”
众所周知，免疫系统是人体的一道天然屏障，帮助人类抵御外界侵害。尤其是我们熟知的T细胞，它主导机体对病原体和过敏原的免疫应答，可谓“兢兢业业”。然而，T细胞偶尔也会“敌我不分”或“火力过猛”，导致一系列自身免疫和炎症性疾病。
在人体免疫系统中，原始T细胞经刺激后，可分化为不同路径的辅助型T细胞（T helper，Th），按照Th细胞各自分泌的细胞因子群，可划分不同类型的炎症反应。其中Th2介导的2型炎症已经被科学家证明主要参与参与粘膜表面的屏障免疫，尤其在抗寄生虫感染方面发挥作用，也与特应性皮炎等2型炎症性疾病息息相关。
Th2主要通过分泌细胞因子IL-4、IL-5、IL-9和IL-13发挥作用。 其中IL-4是发挥关键作用的细胞因子：它可以诱导初始CD4+T细胞分化成Th2细胞，进而产生更多细胞因子，启动2型炎症反应。 此外，IL-4和IL-13还共同诱导分化后的嗜酸性粒细胞向炎症部位移动、诱导B细胞中免疫球蛋白M（IgM）同种型转换为免疫球蛋白E（IgE）以启动IgE/FcεRI通路；IL-4及IL-13还可诱导巨噬细胞替代性活化，在诱导粘液产生、杯状细胞产生、平滑肌收缩及诱导肥大细胞增多症方面也有多种作用。
▲IL-4在2型炎症中处于“枢纽“位置 （图片来源：参考资料[1]）
那么IL-4是如何发挥作用的呢？研究表明，IL-4与位于靶细胞膜上的特异性受体（IL-4R）结合发挥其生物学活性。IL-4R有两种类型：1型受体由IL-4Rα亚基和γc亚基组成，通常位于T细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞等细胞表面，可特异性结合IL-4；2型受体由IL-4Rα亚基和IL-13Rα1亚基组成，主要位于上皮细胞、平滑肌细胞等，可以同时结合IL-4和IL-13。IL-4R本身并没有激酶活性，而是通过激活JAK1、JAK3和酪氨酸激酶2（TYk2），使其磷酸化，进而激活下游STAT6、STAT3信号通路，从而启动一系列生物学功能。
▲IL-4与IL-13的受体重叠，且生物学功能高度重合（图片来源：参考资料[1]）
新药开发从坎坷到成功
科学家早已在一些2型炎症性疾病中观察到了相似的生物学特征，如细胞因子、嗜酸性粒细胞、IgE等的显著增加，并着手开发相应的靶向治疗药物，其中靶向IL-5、IgE、JAK等通路的创新药陆续被开发并获批上市。然而，针对IL-4的新药开发最初却并不顺利，无论是靶向IL-4还是靶向IL-4R，均无法在临床试验中取得有效的数据。
这使得科学家们思考，IL-4和IL-13的受体重叠以及在作用通路上高度重合，那么靶向IL-4Rα、同时阻断两种细胞因子的功能能否有所改变？
度普利尤单抗在此时出现在药物研发的舞台，其通过与IL-4及IL-13竞争性结合IL-4Rα，同时阻断IL-4/IL-13两条信号通路，实现“双靶点”的创新作用机制。2013年6月，《新英格兰医学杂志》发表了度普利尤单抗治疗嗜酸性粒细胞水平升高的持续性哮喘的临床试验结果，显示度普利尤单抗显著改善哮喘患者症状恶化，降低多种与炎症相关的生物标志物的水平。据文献报道，这是针对IL-4通路的治疗方法首次在人体临床试验中显示出疗效。
2017年3月，FDA 了度普利尤单抗注射液治疗中度至重度特应性皮炎的成年患者，这是FDA批准的首个抗IL-4Rα单抗，也是首个用于中重度特应性皮炎的生物制品。直到今天，度普利尤单抗已经在美国获得多个上市批准，覆盖特应性皮炎、哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）、哮喘3种疾病，在全球60多个国家上市销售。在中国，度普利尤单抗也已经 两项适应症，分别为成人中重度特应性皮炎、12岁及以上青少年和成人中重度特应性皮炎。根据赛诺菲财报，度普利尤单抗2020年全球销售额超过了35亿欧元，是名副其实的“重磅炸弹”，也证明了该产品在全球领域极大的临床需求。
今年以来，度普利尤单抗的一系列关键3期临床研究陆续达到主要终点。据赛诺菲和再生元新闻稿介绍，目前度普利尤单抗已经在6种不同疾病的3期临床试验中取得阳性结果，除了上述已获批的三种疾病，还有慢性自发性荨麻疹、结节性痒疹、嗜酸性食管炎（EoE）。
根据文献报道，度普利尤单抗临床试验的成功以及新药的成功开发，不仅使得从上游抑制IL-4/IL-13通路成为可能，也使科学家陆续明确，IL-4和IL-13是2型炎症反应的关键与核心驱动因子，抑制其功能可以治疗一系列由Th2介导的2型炎症性疾病。这种新药开发思路则类似于癌症的靶向治疗思路，即聚焦潜在的致病机制，可以治疗一系列发生在不同器官中的疾病。
多款靶向IL-4Rα在研产品
除了度普利尤单抗，还有多款靶向IL-4Rα新药在开发阶段，其中多款来自中国公司的产品已经进入临床研究阶段。下面我们将介绍部分在研产品以及它们的临床进展。
阿斯利康（AstraZeneca） AZD1402：这是一款吸入式生物制品，可以抑制IL-4Rα的功能。在临床试验中，它能够显著降低IL-4信号通路的下游生物标志物水平，显示出可能抑制IL-4介导的炎症反应的潜力。目前，AZD1402正在进行一项针对成人哮喘患者的2期临床试验。
三生国健 611产品：这 是三生国健研发的人源化抗IL-4Rα单抗，具有全新的氨基酸序列。其能够通过抑制IL-4Rα，阻断IL-4和IL-13的信号传导，实现对免疫功能的调节。今年10月，三生国健宣布611产品治疗中重度特应性皮炎1b期临床试验完成首例患者入组，该产品此前在美国已完成在健康成年志愿者中的1a期临床试验，结果显示该产品拥有良好的耐受性和安全性，药代动力学特征提示良好的成药性。
康乃德生物 CBP-201：这是一款全人源抗IL-4Rα单抗。据康乃德生物官网介绍，CBP-201与IL-4Rα的结合区域与目前上市的产品有所不同，正在开展的临床研究将进一步验证CBP-201的差异化优势潜力，即起效更快、疗效更佳以及更低的给药频率。目前，CBP-201正在中重度特应性皮炎患者中开展全球2b期临床试验，以及针对哮喘和CRSwNP适应症的1期临床试验。
康方生物 AK120：这 是康方生物自主研发的靶向IL-4Rα单抗注射液。今年9月，康方生物宣布AK120用于治疗中度至重度特应性皮炎的全球2期临床已经 。此前在澳大利亚、新西兰开展的一项随机、双盲、安慰剂对照剂量递增1b期临床试验结果显示：CBP-201可快速改善中重度特应性皮炎患者的皮损，且具有良好的安全性和耐受性；有效性方面，早期临床研究结果显示，AK120在特应性皮炎患者中表现出潜在临床疗效。
康诺亚生物 CM310：这是一款抗IL-4Rα人源化单抗。据康诺亚生物招股书介绍，CM310的创新性结构设计使得其可实现强生物活性、最小化免疫原性。目前，CM310正在开展面向中重度特应性皮炎患者的2b期临床试验及面向CRSwNP的2期临床试验。值得一提的是，今年3月，石药集团与康诺亚生物达成 ，引进CM310在中国大陆地区的独家开发和商业化权利，此笔交易总金额达1.7亿元人民币。
荃信生物 QX005N：这 是一款重组人源化抗IL-4R单抗，开发适应症包括特应性皮炎、CRSwNP、哮喘等过敏性疾病，目前正在开展针对特应性皮炎的临床试验。近期QX005N新增适应症CRSwNP也获得临床试验默示许可。
麦济生物 MG-K10：MG-K10为麦济生物自主研发的靶向IL-4Rα的抗体药物。今年4月，麦济生物宣布MG-K10即将开展针对特异性皮炎与中重度哮喘适应症的2期临床研究。
此外还有其他靶向IL-4Rα药物在进行临床或临床前研究，本文不再一一介绍。让我们期待这些产品取得进一步临床进展，早日获批上市，为更多过敏性或2型炎症性疾病患者带来更多治疗方法！
参考资料：
[1] Gandhi NA,et al(2016).Targetingkey proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nat Rev Drug Discov. doi: 10.1038/nrd4624.
[2]Akdis CA.(2012).Therapies for allergic inflammation: refiningstrategies to induce tolerance. Nat Med.doi:10.1038/nm.2754.
[3] Sally Wenzel et al.(2013).Dupilumab in Persistent Asthma withElevated Eosinophil Levels.N Engl J Med.doi: 10.1056/NEJMoa1304048
[4]康諾亞生物招股章程. Retrieved July 07，2021, fromhttps://www1.hkexnews.hk/listedco/listconews/sehk/2021/0625/2021062500032_c.pdf
[5]各公司官网及新闻稿；
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